海水燕

（麗江市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科 云南 麗江 674100）

小細(xì)胞肺癌是始源于支氣管黏膜或者纖體的一種肺惡性腫瘤，肺癌胞質(zhì)能分泌激肽、組胺等物質(zhì)，在支氣管鏡下小細(xì)胞肺癌浸潤(rùn)生長(zhǎng)是十分顯著的，病變侵襲范圍寬廣，與正常組織之間邊緣模糊。很多小細(xì)胞肺癌患者需要進(jìn)行順鉑化療，有助于減輕病癥，延緩病情，改善患者的生存質(zhì)量。腎毒性是順鉑較常見(jiàn)且影響較大的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率和損傷程度與順鉑的劑量成正比，盡管采取水合療法等防護(hù)措施，臨床發(fā)生率仍高達(dá)1/3 左右[1]。

1.臨床資料

患者男性，69歲，身高176㎝，體重79㎏。于2019年11月2日患者以“診斷左肺小細(xì)胞癌五月余，繼續(xù)化療”為主訴入院。明確診斷為：左肺小細(xì)胞癌并阻塞性肺炎、縱隔淋巴結(jié)及右肺轉(zhuǎn)移Ⅳ期。2019年6月—8月患者行四周期：依托泊苷100 mg（第1～5 d）+順鉑140 mg（第1天60 mg，第2天40 mg）方案化療?；颊呶鼰熓芳s30年。入院診斷：左肺小細(xì)胞癌并阻塞性肺炎、縱隔淋巴結(jié)及右肺轉(zhuǎn)移Ⅳ期。肝腎功正常。血象正常。鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原測(cè)定：1.85 ng/mL。

治療過(guò)程：患者ECOG評(píng)分1分，無(wú)化療禁忌，給予第5周期：依托泊苷100 mg（第1～5 d）+順鉑140 mg（第1天60 mg，第2天40 mg）方案化療。同時(shí)給予大量0.9%氯化鈉溶液及呋塞米20 mg ivst利尿水化?；? d后，復(fù)查腎功能：肌酐：108.9 μmol/L，肌酐清除率：70.6 mg/dL，尿素氮：10.1 mg/dL。隨訪患者無(wú)不良反應(yīng)，化療后腎功能正常。

2.呋塞米水化利尿減少順鉑引起的腎毒性的合理性分析

2.1 順鉑引起腎毒性的機(jī)制

順鉑，又名順式-二氯二氨合鉑，是一種含鉑的抗癌藥物。該品能與DNA結(jié)合，引起交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的功能，并抑制細(xì)胞有絲分裂，為一種細(xì)胞非特異性藥物。順鉑的療效與用藥劑量呈正相關(guān)，但是因?yàn)轫樸K所致機(jī)體腎毒性依賴(lài)于用藥劑量，所以也就對(duì)增加順鉑用藥劑量造成一定限制。腎毒性功能受損在臨床通常呈現(xiàn)可逆性，如果順鉑用藥劑量過(guò)大且長(zhǎng)時(shí)間用藥，就極易所致患者出現(xiàn)永久性輕度、中度腎臟受損。經(jīng)臨床病理學(xué)研究結(jié)果顯示，順鉑腎毒性會(huì)造成患者機(jī)體的腎小管細(xì)胞壞死、凋亡，如果順鉑用藥濃度過(guò)高甚至?xí)霈F(xiàn)腎小管細(xì)胞壞死，用藥濃度過(guò)低則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。順鉑用藥產(chǎn)生的腎毒性作用，一般產(chǎn)生于金屬鉑離子，在用藥第5天腎組織內(nèi)達(dá)到最高鉑含量，會(huì)發(fā)生最嚴(yán)重的腎功能損害情況。經(jīng)靜脈順鉑給藥結(jié)合患者體內(nèi)血漿蛋白，歷經(jīng)血液循環(huán)向全身各器官分布，以腎臟部位達(dá)到最高濃度，并且高濃度主要集中在腎小管，血漿內(nèi)高濃度鉑離子經(jīng)用藥6 h之后，就會(huì)出現(xiàn)腎小管受損反應(yīng)，全部對(duì)鉑濃度造成增加的影響因素，都會(huì)加重?fù)p傷過(guò)程。在腎臟中順鉑高濃度分布，再加上長(zhǎng)期蓄積作為順鉑發(fā)生腎毒性的關(guān)鍵，患者腎組織內(nèi)的鉑蓄積密切相關(guān)機(jī)體腎損傷，一旦發(fā)生腎臟毒性，患者尿內(nèi)可能發(fā)生紅細(xì)胞、白細(xì)胞、顆粒管型。腎毒性病發(fā)機(jī)制結(jié)合臨床相關(guān)于順鉑細(xì)胞毒作用、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，所以怎樣有效降低順鉑腎毒性，提高患者的臨床化療效果，發(fā)揮順鉑用藥療效減少不良反應(yīng)的關(guān)鍵。

2.2 利尿劑水化降低腎毒性爭(zhēng)議

水化治療通常是指在應(yīng)用某些特殊藥物時(shí)給予大量的補(bǔ)液，因大量的補(bǔ)液后會(huì)減少藥物對(duì)身體的損害和副作用，所以降低肝腎毒性的一種治療方式和方法。水化療法的目的是增加腎臟的血流量，所以減弱腎血管的收縮，縮短藥物在血漿濃度的半衰期，因此能夠加速有毒性的藥物進(jìn)行排泄，而且水化療法能夠提高腎小球的濾過(guò)率，減少有毒性的藥物在腎臟內(nèi)滯留和停留的時(shí)間。水化療法可以對(duì)順鉑腎毒性有效預(yù)防，作為基礎(chǔ)治療，水化代表每平方米的體表面積內(nèi)24 h超過(guò)3 000 mL的尿量。雖然在臨床運(yùn)用了水化療法等各項(xiàng)預(yù)防措施，但是依然有30%的腎損傷病發(fā)可能性。經(jīng)臨床研究對(duì)此補(bǔ)充患者體內(nèi)水分，為有效預(yù)防腎毒性的關(guān)鍵，經(jīng)水化利尿降低體內(nèi)的血漿藥物濃度，在單位時(shí)間內(nèi)減少順鉑到達(dá)腎臟的藥量，稀釋腎小管液內(nèi)的順鉑作為減輕腎毒性的主要原因。據(jù)報(bào)道一次大劑量應(yīng)用順鉑（＞70 mg/m2）,當(dāng)日補(bǔ)液量多需在3 000～4 000 mL[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道大量水化及利尿劑呋塞米、甘露醇合用可以降低尿中鉑濃度，明顯減輕腎毒性[3]。所以需要確?；颊咝姆喂δ茉试S前提下，予以液體和利尿劑，確?；颊吣蛄砍渥銖亩行ьA(yù)防順鉑腎毒性。既往有學(xué)者在研究表明利尿劑甘露醇和速尿可能會(huì)加重腎毒性，也有隨機(jī)研究中沒(méi)有足夠令人信服的證據(jù)表明利尿劑的使用可以減輕順鉑腎毒性[4]。到目前為止沒(méi)有足夠的理由主張利尿劑用于預(yù)防順鉑引起的腎毒性。對(duì)順鉑引發(fā)腎毒性水化問(wèn)題，是否可以聯(lián)用利尿藥在目前臨床依然尚未統(tǒng)一結(jié)論，所以利尿藥本身就極易所致急性間質(zhì)性腎炎。國(guó)際間ESCP SIG對(duì)水化與甘露醇、呋塞米類(lèi)利尿藥聯(lián)用尚不推薦，順鉑經(jīng)腎臟排泄會(huì)所致腎臟毒性所以需要盡可能避免聯(lián)用其他腎毒性用藥。

2.3 順鉑水化利尿劑的選擇

雖然利尿劑有增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但是利大于弊。有研究表明利尿劑能降低尿鉑濃度，利尿劑能把尿鉑濃度控制低于40 μg/mL，可使顯著腎毒性發(fā)生率低于30%[5]。在患者獲益的情況下，發(fā)揮利尿劑優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，應(yīng)該盡可能的降低風(fēng)險(xiǎn)。如何選擇利尿劑，降低不良反應(yīng)，減少風(fēng)險(xiǎn)將成為關(guān)鍵問(wèn)題。

2.4 順鉑聯(lián)合呋塞米水化有增加耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)

順鉑可以損害聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，順鉑注射治療會(huì)影響患者聽(tīng)力出現(xiàn)耳鳴等情況，順鉑所致耳聾通常是不可逆。順鉑大劑量應(yīng)用會(huì)所致患者的雙耳性感音神經(jīng)性耳聾情況，順鉑對(duì)患者耳蝸造成損害，以血管紋、螺旋神經(jīng)節(jié)、毛細(xì)血管作為三大主要靶目標(biāo)。順鉑聯(lián)合呋塞米可以引起耳蝸細(xì)胞死亡。主要引起內(nèi)耳的損害，有些學(xué)者認(rèn)為這種損害主要發(fā)生在毛細(xì)胞，特別是外毛細(xì)胞的損傷更為明顯，不僅損傷邊緣細(xì)胞，局部細(xì)胞間隙的擴(kuò)張也是血管紋受累的一個(gè)表現(xiàn)。速尿?qū)?nèi)耳損傷的部位在血管紋，血管紋邊緣細(xì)胞水腫，細(xì)胞間隙極度擴(kuò)張為主要表現(xiàn)[6]。順鉑與速尿使用后對(duì)血管紋的損傷是十分嚴(yán)重的。兩藥一起用之后對(duì)毛細(xì)胞的損傷比單用順鉑嚴(yán)重得多。有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，由于呋塞米主要經(jīng)腎臟排出體外，使用大劑量呋塞米在急性損傷時(shí)能使血藥濃度增加，因此增加發(fā)生耳毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 甘露醇降低順鉑腎毒性?xún)?yōu)勢(shì)

甘露醇為單糖，在體內(nèi)不被代謝，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后在腎小管內(nèi)甚少被重吸收，起到滲透利尿作用，能降低順鉑腎毒性。臨床上，甘露醇降低順鉑的尿液濃度，這種效應(yīng)被認(rèn)為是潛在改進(jìn)腎毒性的機(jī)制。Santoso等[8]一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)使用0.9%氯化鈉溶液或聯(lián)合甘露醇、速尿減少順鉑引起的急性腎毒性的比較：研究顯示甘露醇+0.9%氯化鈉溶液水化比單用0.9%氯化鈉溶液或0.9%氯化鈉溶液+速尿能減輕更多的腎毒性，甘露醇更助于降低順鉑的腎毒性。Ostrow等大劑量順鉑常規(guī)治療難治性晚期腫瘤患者，結(jié)果顯示，甘露醇水化利尿的肌酐清除率為28%，呋塞米利尿組水化利尿肌酐清除率為19%，血漿峰鉑濃度，終末半衰期，尿排泄，和血漿鉑蛋白結(jié)合率兩組相似[9]。甘露醇利尿水化降低腎毒性比呋塞米有明顯優(yōu)勢(shì)。

3.小結(jié)

綜上所述，腎毒性作為順鉑尤為常見(jiàn)且最大影響的不良反應(yīng)之一，要想達(dá)到理想水化效果，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取有效措施，選擇合理的藥物，注意藥物相互作用，注意用藥風(fēng)險(xiǎn)。不僅能夠有效預(yù)防腎毒性，還能對(duì)順鉑抗腫瘤活性有效提升，選擇呋塞米與水化聯(lián)合治療，所致耳毒性風(fēng)險(xiǎn)，甘露醇用藥會(huì)對(duì)順鉑腎毒性有效降低，因此臨床藥師開(kāi)展個(gè)體化給藥為患者提供安全、有效、合理的藥物治療具有重要意義。