秦新，胡曉飛，陳杰，王清鎮(zhèn)，劉赫，王堯，羅為，李光建，王健

作者單位：1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，重慶 400038；2.貴州省興義市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，興義 562400；3.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是指以眩暈和偏頭痛為主要癥狀的一種疾病，表現(xiàn)為伴有偏頭痛癥狀的自發(fā)性或位置性眩暈[1]。1999年，Dieterich等[2]首次提出使用“前庭性偏頭痛”這一術(shù)語(yǔ)來(lái)診斷反復(fù)眩暈伴偏頭痛的患者。VM是一種很常見的疾病，好發(fā)于女性，是導(dǎo)致眩暈的常見原因之一。有研究顯示40～50歲的女性中患病率高達(dá)5%，在偏頭痛患者中，VM患者比率更是高達(dá)10.3%～21%[3-4]。同時(shí)，VM患者通常伴有焦慮、抑郁等心理問題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

前庭康復(fù)(vestibular rehabilitation，VR)訓(xùn)練是一種物理治療方法，采用非藥物、非創(chuàng)傷性、具有高度專業(yè)化設(shè)計(jì)的訓(xùn)練對(duì)前庭疾病患者進(jìn)行治療，能夠有效緩解眩暈或頭痛等不適癥狀，對(duì)于前庭性偏頭痛、梅尼埃病、良性陣發(fā)性位置性眩暈等前庭疾患均有治療意義[5]。前庭康復(fù)訓(xùn)練的主要機(jī)制是前庭適應(yīng)和前庭代償[6]，是一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)化學(xué)反應(yīng)過(guò)程。目前，VR訓(xùn)練對(duì)VM患者產(chǎn)生影響的腦區(qū)及其對(duì)腦區(qū)的作用機(jī)制尚不清楚。

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state-function magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是近年來(lái)研究腦功能常用的方法，可以檢測(cè)人腦靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元局部活動(dòng)強(qiáng)度，反映大腦靜息狀態(tài)下功能的異常[7]。目前關(guān)于VR訓(xùn)練治療VM患者的rs-fMRI的研究較少[8]，大多數(shù)是基于形態(tài)學(xué)的研究來(lái)比較VM患者與正常對(duì)照灰質(zhì)體積的改變[9-11]。本研究應(yīng)用rs-fMRI技術(shù)，使用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)指標(biāo)對(duì)VM患者1個(gè)月VR訓(xùn)練治療后腦功能活動(dòng)的變化進(jìn)行研究，探索VR訓(xùn)練對(duì)VM患者腦功能活動(dòng)變化的影響，初步揭示VR訓(xùn)練治療VM的神經(jīng)作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

招 募2017年10月至2018年10月，在 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的14例診斷為VM患者，VM的診斷主要依據(jù)前庭性偏頭痛診療多學(xué)科專家共識(shí)(2019版)[12]。所有患者均為右利手，就診時(shí)主訴為頭暈或眩暈，所有患者均為首次診斷VM，沒有采取任何藥物治療。所有被試均在1個(gè)月的VR訓(xùn)練前后行功能磁共振檢查。本研究為前瞻性研究，經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：KY2021124)，所有患者均簽署知情同意書。

進(jìn)行MRI檢查前評(píng)估所有患者生命體征，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查。所有被試在掃描前24 h內(nèi)沒有眩暈發(fā)作。如果在這個(gè)時(shí)間段內(nèi)發(fā)作，將重新預(yù)約時(shí)間進(jìn)行掃描。VR訓(xùn)練是由2名治療師進(jìn)行，他們對(duì)受試者進(jìn)行評(píng)估，并拍攝視頻來(lái)指導(dǎo)患者在家里進(jìn)行訓(xùn)練。所有被試訓(xùn)練期間同時(shí)記錄一份訓(xùn)練情況表，康復(fù)師根據(jù)他們的依從情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)募泳?。采用?biāo)準(zhǔn)化問卷采集患者的臨床特征和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息。臨床特征包括眩暈障礙量表(Dizziness Handicap Inventory，DHI)，用于評(píng)價(jià)前庭功能；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)，用來(lái)評(píng)價(jià)抑郁癥狀的嚴(yán)重程度；漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)，用來(lái)評(píng)估焦慮癥狀的嚴(yán)重程度。VR訓(xùn)練過(guò)程參閱筆者之前的研究[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)過(guò)去6個(gè)月內(nèi)參加過(guò)VR訓(xùn)練；(2)有腦血管病史；(3)既往有神經(jīng)或精神疾病(包括癲癇、認(rèn)知障礙、前庭疾病、前庭神經(jīng)炎、繼發(fā)性軀體眩暈等)；(4)MRI檢查禁忌證(如嚴(yán)重抑郁或幽閉恐懼癥、體內(nèi)金屬植入物等)。所有VM訓(xùn)練患者允許服用預(yù)防和急性疼痛藥物[13]。1個(gè)月的VR訓(xùn)練期間，未服用新藥或進(jìn)行其他物理治療。

1.2 磁共振掃描

使用西門子3.0 T磁共振掃描儀，掃描過(guò)程中囑咐患者保持清醒狀態(tài)。掃描常規(guī)序列包括T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列，用來(lái)排除顱內(nèi)病變。全腦靜息態(tài)數(shù)據(jù)采集使用梯度回波平面成像(echo planar imaging，EPI)序列，參數(shù)如下：掃描層數(shù)36，層厚4 mm，無(wú)層間距。重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)2000 ms，回波時(shí)間(echo time，TE)30 ms，翻轉(zhuǎn)角(flip angle，F(xiàn)A)90°，視野(field of view，F(xiàn)OV)192 mm×192 mm，矩 陣(matrix)64×64，共 采 集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。矢狀位的3D T1結(jié)構(gòu)相采集使用快速梯度回波序列(gradient recalled echo，GRE)序列，參數(shù)如下：掃描層數(shù)176，層厚1 mm，無(wú)層間距。TR 1600 ms，TE 2.6 ms，F(xiàn)A為9°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256。

1.3 數(shù)據(jù)分析

使用SPM 8.0及DPABI軟件對(duì)3D-T1WI及靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及統(tǒng)計(jì)分析。處理過(guò)程如下：去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，進(jìn)行時(shí)間及空間校正，剔除頭動(dòng)較大被試(平動(dòng)≥1.5 mm，角動(dòng)≥1.5°)，將靜息態(tài)數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)的標(biāo)準(zhǔn)腦空間，去除噪聲，標(biāo)準(zhǔn)化到自動(dòng)標(biāo)記解剖(automated anatomical labeling，AAL)模板，以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采樣，然后采用半帶寬(the full width at half maximum，F(xiàn)WHM)為6的高斯平滑核進(jìn)行平滑處理，之后進(jìn)行去線性漂移(detrend)處理，最后去除頭動(dòng)、全腦、白質(zhì)及腦脊液的平均信號(hào)等協(xié)變量，將其進(jìn)行簡(jiǎn)單線性回歸，以排除它們對(duì)結(jié)果的影響。上述步驟完成后進(jìn)行濾波(0.01～0.08 Hz)處理得到全腦ALFF結(jié)果。使用DPABI軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(配對(duì)t檢驗(yàn)，GRF校正，P＜0.05)，組間比較以頭動(dòng)作為協(xié)變量，最后顯示結(jié)果。隨后提取有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改變的腦區(qū)的ALFF值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)被試者一般臨床資料及相關(guān)臨床量表評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用±s表示，并將臨床相關(guān)量表評(píng)分分值與提取的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義改變的腦區(qū)的ALFF值進(jìn)行相關(guān)性分析，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 被試者基本臨床資料

14例被 試VM患者，女9例，男5例，女性 年齡(42.22±12.82)歲，男性年齡(46.80±9.63)歲。偏頭痛和眩暈發(fā)病的年齡分別為(20.21±8.11)歲和(22.14±10.08)歲。有8(57%)例患者報(bào)告眩暈發(fā)作總是與偏頭痛相關(guān)，有6(43%)例患者偶爾發(fā)生；大多數(shù)患者表現(xiàn)為自發(fā)性眩暈(86%)，其次是頭部運(yùn)動(dòng)引起的眩暈(29%)。眩暈發(fā)作頻率為每月1～6 d[(2.86±2.18)d/月]。眩暈發(fā)作持續(xù)時(shí)間為5 min至24 h。

表1總結(jié)了受試者基線和1個(gè)月后的臨床相關(guān)評(píng)分結(jié)果，包括DHI、HAMA、HAMD評(píng)分。結(jié)果表明，與VR訓(xùn)練治療前比較，治療后的DHI評(píng)分及HAMA評(píng)分顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但訓(xùn)練前后HAMD評(píng)分較治療前無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 前庭性偏頭痛(VM)患者前庭康復(fù)(VR)前后臨床評(píng)分(14例)Tab.1 The clinical assessment of VM patients before and after VR(n=14)

2.2 功能磁共振數(shù)據(jù)分析及相關(guān)性分析

與VR治療前比較，治療后VM患者右側(cè)部分額葉及島葉ALFF值明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(GRF校正：P＜0.001，表2；圖1)。此外，相關(guān)性分析顯示，經(jīng)過(guò)VR治療后的VM患者DHI評(píng)分與右側(cè)島葉ALFF值呈正相關(guān)(r=0.549，P＜0.05，未校正；圖2)。VM患者的其他臨床特征與右側(cè)島葉活動(dòng)無(wú)顯著相關(guān)性(HAMA：r=-0.166，P＞0.05；HDMD：r=-0.251，P＞0.05)。

圖1 前庭偏頭痛(VM)患者前庭康復(fù)(VR)訓(xùn)練后右側(cè)島葉及額葉局部低頻振幅(ALFF)值顯著降低(GRF校正，P＜0.001)Fig.1 The significantly altered ALFF map of the right insula and frontal lobe in VM patients after VR(GRF corrected:P＜0.001).

圖2 經(jīng)過(guò)前庭康復(fù)(VR)治療后的前庭性偏頭痛(VM)患者眩暈障礙量表(DHI)評(píng)分與右側(cè)島葉低頻振幅(ALFF)值的相關(guān)性(r=0.549，P=0.042)Fig.2 The correlation of DHI values with ALFF values of the right insula after VR in VM patients(r=0.549,P=0.042).

表2 前庭性偏頭痛(VM)患者前庭康復(fù)(VR)前后低頻振幅(ALFF)差異顯著的腦區(qū)Tab.2 Brain regions with significant ALFF differences between VM patients before and after VR

3 討論

ALFF是研究局部大腦神經(jīng)元的活動(dòng)常用的指標(biāo)，其可以反映局部大腦神經(jīng)元的能量情況，其值越高代表局部神經(jīng)元的活動(dòng)越強(qiáng)。相較于其他腦功能分析方法，ALFF值能更直觀、方便地顯示局部大腦神經(jīng)元的活動(dòng)情況，因而廣泛應(yīng)用于腦功能的研究中[14]。VM發(fā)病率高，給患者帶來(lái)巨大精神及身體痛苦，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。VR能有效改善VM臨床癥狀，根據(jù)我們的檢索，本文系首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道VR訓(xùn)練前后VM患者有關(guān)靜息態(tài)功能MRI的研究。

3.1 VR訓(xùn)練后右側(cè)島葉的ALFF值改變

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后的VM患者，右側(cè)島葉的ALFF值較VR訓(xùn)練前減低，說(shuō)明經(jīng)過(guò)1個(gè)月的VM訓(xùn)練，VM患者右側(cè)島葉的神經(jīng)活動(dòng)減低。島葉位于顳葉內(nèi)側(cè)，是人腦第五大腦葉，具有感覺運(yùn)動(dòng)、嗅味覺、社會(huì)情感和認(rèn)知功能[15]。先前學(xué)者研究[16]顯示，島葉主要與大腦邊緣系統(tǒng)及頂葉及顳葉皮質(zhì)相連，此外，島葉還與內(nèi)臟感覺區(qū)及內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)區(qū)、杏仁核、丘腦及運(yùn)動(dòng)聯(lián)合區(qū)相連。因此，島葉是大腦進(jìn)行復(fù)雜神經(jīng)活動(dòng)的重要區(qū)域，為腦的廣泛功能提供基礎(chǔ)[17]。已有多個(gè)研究顯示，島葉與偏頭痛有很強(qiáng)的相關(guān)性，被認(rèn)為是偏頭痛患者大腦中能轉(zhuǎn)換內(nèi)環(huán)境改變信號(hào)的區(qū)域，疼痛通過(guò)島葉的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜行為，是偏頭痛發(fā)病的“活躍中心”[18]。經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練，島葉的AFLL值明顯降低，反映島葉局部的神經(jīng)元活動(dòng)降低，減少了與其他各腦區(qū)的聯(lián)系，從而明顯改善VM患者的偏頭痛癥狀。這可能是VR訓(xùn)練可以減輕VM患者偏頭痛的神經(jīng)病理機(jī)制之一。

在本研究中，只發(fā)現(xiàn)右側(cè)島葉ALFF值減低，表明大腦的激活/抑制可能存在不對(duì)稱性。先前的多個(gè)神經(jīng)影像研究[19-20]顯示，大腦神經(jīng)活動(dòng)具有不對(duì)稱性，右側(cè)大腦半球主要處理視覺空間和前庭系統(tǒng)[21]。有學(xué)者使用PET-CT研究自發(fā)性偏頭痛發(fā)現(xiàn)，島葉存在右側(cè)優(yōu)勢(shì)激活[22]。在不同性別偏頭痛患者的皮質(zhì)厚度研究中，同樣也發(fā)現(xiàn)了右側(cè)優(yōu)勢(shì)[23]。可以發(fā)現(xiàn)，右側(cè)大腦半球在VM的發(fā)展中起到了重要作用。本研究結(jié)果證明經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后，右側(cè)島葉的神經(jīng)元活動(dòng)可能得到不對(duì)稱抑制，從而抑制VM患者右側(cè)大腦優(yōu)勢(shì)激活，進(jìn)而減輕偏頭痛的癥狀。

3.2 VR訓(xùn)練后右側(cè)島葉的ALFF值與臨床量表評(píng)分的相關(guān)性

筆者將提取到的VM患者右側(cè)島葉的ALFF值與經(jīng)過(guò)VR治療后的VM患者相關(guān)臨床指標(biāo)，包括DHI、HAMA、HAMD等指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性計(jì)算，發(fā)現(xiàn)DHI評(píng)分與右側(cè)島葉ALFF值呈正相關(guān)(P＜0.05，r=0.549)。DHI量表是通過(guò)統(tǒng)計(jì)眩暈對(duì)患者軀體、情緒及功能等生活方面造成的負(fù)面影響及其嚴(yán)重程度來(lái)進(jìn)行評(píng)分，幫助醫(yī)生確定個(gè)性化治療方案[24]，同時(shí)可以用于評(píng)估眩暈的治療效果及康復(fù)情況的評(píng)估[25]。DHI值越高，表示眩暈越嚴(yán)重。本研究結(jié)果表明，VM患者的臨床癥狀與右側(cè)島葉局部神經(jīng)元的激活有較強(qiáng)的相關(guān)性。島葉是疼痛網(wǎng)絡(luò)的一部分，其前部負(fù)責(zé)痛覺情緒部分的傳遞，與疼痛的情緒和注意力處理有關(guān)，后部則是編碼疼痛強(qiáng)度的關(guān)鍵區(qū)域[26]。先前的研究也顯示，島葉是偏頭痛發(fā)生發(fā)展的重要“活躍中心”[18]，其廣泛參與偏頭痛的生理病理過(guò)程，包括心理影響、認(rèn)知功能、睡眠以及自主神經(jīng)功能等。因此，島葉神經(jīng)活動(dòng)的減弱，有利于減輕VM患者的疼痛的程度。同時(shí)，30%～50%的偏頭痛患者存在前庭癥狀，如惡心、嘔吐等，經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后，患者的前庭功能得到很好的恢復(fù)，這也有助于提高患者的生活質(zhì)量。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者推測(cè)VR訓(xùn)練是通過(guò)抑制右側(cè)島葉的神經(jīng)活動(dòng)來(lái)減輕臨床癥狀的。

3.3 VR訓(xùn)練后右側(cè)額葉的ALFF值改變

除此之外，筆者還發(fā)現(xiàn)經(jīng)VR治療后VM患者右側(cè)部分額葉ALFF值明顯降低，說(shuō)明額葉在VR康復(fù)治療中具有一定的作用。額葉是大腦中發(fā)育最先進(jìn)、最高級(jí)的部分，額葉在記憶、語(yǔ)言、智力及心理方面發(fā)揮重要作用。與此同時(shí)，多個(gè)研究表明，疼痛，尤其是慢性疼痛，與額葉的神經(jīng)活動(dòng)密切相關(guān)。De Martino等[27]的研究表明前額葉與基底神經(jīng)節(jié)的連接在疼痛處理過(guò)程中起重要作用。Baliki等[28]對(duì)慢性背痛患者和健康志愿者進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示持續(xù)的慢性背痛可顯著激活額葉內(nèi)側(cè)部分區(qū)域，且激活的程度與慢性疼痛的強(qiáng)度有關(guān)?，F(xiàn)階段研究認(rèn)為，疼痛的產(chǎn)生是大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)神經(jīng)元之間的相互作用的結(jié)果[29]。前額葉皮質(zhì)在疼痛調(diào)控腦網(wǎng)絡(luò)中起著重要作用[30]，急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性疼痛的受試者前額葉皮質(zhì)與伏隔核的功能連接更強(qiáng)[31]。前額葉皮質(zhì)在慢性疼痛患者中存在結(jié)構(gòu)以及功能上的改變，會(huì)出現(xiàn)灰質(zhì)體積丟失[32]，而經(jīng)過(guò)治療后前額葉皮質(zhì)體積可以得到恢復(fù)。這些研究都說(shuō)明了前額葉在慢性疼痛的調(diào)控中起著重要作用。本研究結(jié)果顯示右側(cè)額葉三角部ALFF值在經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后顯著降低，表明經(jīng)過(guò)訓(xùn)練后VM患者右側(cè)額葉的神經(jīng)活動(dòng)得到了抑制，筆者推測(cè)，正是這種抑制作用，降低了前額葉與其他腦區(qū)的功能連接和信息傳遞，從而改善VM患者的疼痛癥狀。

3.4 本研究的局限性及改進(jìn)

本研究有幾個(gè)不足：(1)本研究雖為配對(duì)研究，但樣本量依舊較小，可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，今后的研究中，應(yīng)增加更多的樣本量納入研究。(2)本研究雖然揭示了VM患者經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后，左側(cè)額葉及島葉的功能活動(dòng)減弱，但VR引起其改變的具體機(jī)制及腦網(wǎng)絡(luò)通路仍不清楚，這需要更多的研究及更多的方法(如功能連接)來(lái)闡明。(3)本研究缺乏正常對(duì)照組VR訓(xùn)練前后的神經(jīng)活動(dòng)變化的對(duì)比研究，來(lái)探索VM患者神經(jīng)影像病理機(jī)制，下一步的研究可以納入正常對(duì)照組，并在VM神經(jīng)影像病理機(jī)制的基礎(chǔ)上對(duì)VR康復(fù)的神經(jīng)影像機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探索。

3.5 結(jié)論

綜上所述，本研究通過(guò)靜息態(tài)MRI的方法，發(fā)現(xiàn)前庭性偏頭痛患者經(jīng)過(guò)VR訓(xùn)練后，其多處ALFF值表現(xiàn)為降低，臨床癥狀得到明顯改善，可能是右側(cè)島葉及額葉的神經(jīng)活動(dòng)減弱的結(jié)果。此外，右側(cè)島葉局部神經(jīng)元活動(dòng)的強(qiáng)弱，與患者偏頭痛癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。