陳雨婷, 馬春光, 韋竹梅, 許銳， 韓建德， 陳小紅

1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510080；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，廣西 南寧 530021

皮膚B細胞淋巴瘤(cutaneous B cell lymphoma，CBCL)是一組主要累及皮膚的惡性淋巴增生性B細胞疾病[1]。2018年 WHO-EORTC將CBCL分為原發(fā)性皮膚邊緣區(qū) B細胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤、原發(fā)性皮膚彌漫大 B細胞淋巴瘤(腿型)[primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma(leg type)，PCDLBCL(LT)]、EB病毒陽性的皮膚黏膜潰瘍(暫定類型)及血管內(nèi)大 B細胞淋巴瘤。其中PCDLBCL(LT)占CBCL的10%～20%，預(yù)后較差，及時診斷和治療具有重要意義[2-3]。本文報道3例PCDLBCL(LT)。

1 臨床資料

患者1，女，77歲，左前臂腫物進行性增大4個月。皮膚?？茩z查：左前臂見一直徑約6 cm的暗紅色腫塊，表面多結(jié)節(jié)狀，基底有浸潤(圖1)。PET-CT：左上肢皮膚及皮下多發(fā)病灶代謝活躍，左側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)代謝活躍。皮損組織病理(圖2A、2B)：表皮無受累，真皮內(nèi)可見大量異型細胞彌漫浸潤，細胞體積大，核仁明顯，核分裂象易見。免疫組化(圖3A～3F)：CD20、CD79a、Bcl-2、Bcl-6及Mum-1均(+),Ki-67約80%(+)，CD10(-)，EBER(-)。診斷為原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤(腿型)。予R-GEMOX(利妥昔單抗、吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑)化療3個療程后完全緩解，隨訪6年皮疹無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。2020年2月患者因心血管疾病去世。

圖1 患者1臨床照片 圖2 患者1皮損組織病理：表皮無受累，真皮內(nèi)可見大量異型細胞彌漫浸潤，細胞體積大，核仁明顯，核分裂象易見(HE,2A:40×; 2B:400×) 圖3 患者1免疫組化 3A:CD20(+);3B:CD79a(+);3C:Mum-1(+);3D:Bcl-2(+);3E:Bcl-6(+);3F:Ki-67 80%(+)

患者2,女，57歲，左側(cè)大腿腫物半年。皮膚?？茩z查：左側(cè)大腿外側(cè)可觸及9.5 cm×9.0 cm腫塊，活動度差，無壓痛，與周圍組織分界不明顯，腫塊表面可見散在瘀斑。PET-CT：左側(cè)大腿下段前方皮下軟組織腫塊，代謝活躍；左側(cè)腹股溝區(qū)腫大淋巴結(jié)，代謝活躍。皮損組織病理：腫瘤細胞彌漫性浸潤，細胞體積大，胞核圓形，異型性明顯，可見核分裂象。免疫組化：CD20、CD79a、Bcl-6及Mum-1(+)，Ki-67約70%(+)，CD10少數(shù)細胞(+)，Bcl-2(-)。診斷為原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤(腿型)。予R-CHOP(利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿及潑尼松)方案化療8個療程后腫塊消退，臨床癥狀達完全緩解，11個月后患者出現(xiàn)面癱及肌力下降，腦脊液檢查及顱腦MRI提示淋巴瘤腦內(nèi)侵犯，二線治療予大劑量甲氨蝶呤(MTX)、地塞米松(DXM)及阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合利妥昔單抗，聯(lián)合全腦及左腿部放療。復(fù)查MRI示淋巴瘤腦內(nèi)浸潤范圍較前稍增大；PET-CT：雙側(cè)臂叢神經(jīng)、右股神經(jīng)、雙側(cè)S1-2神經(jīng)根及右骶叢神經(jīng)淋巴瘤浸潤。腫瘤療效評估為疾病進展，予來那度胺及伊布替尼治療，面癱及肌力下降較前稍有好轉(zhuǎn)，隨訪2年至今患者存活。

患者3，男，77歲，背部腫物2年。皮膚專科檢查：背部可見7 cm×6 cm膚色腫物，邊界清楚，無壓痛。PET-CT：彌漫大B細胞淋巴瘤局部切除術(shù)后，左中腹腸管局部代謝活躍。皮損組織病理：真皮見彌漫分布圓形或橢圓形細胞，部分核仁明顯，核分裂象易見。免疫組化：CD79a(+),Mum-1(+),Ki-67約50%(+),Bcl-2、Bcl-6、CD10均(-)。診斷為原發(fā)性皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤(腿型)。行背部腫物切除及4個療程R-CHOP化療，隨訪10年皮疹無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，目前仍在隨訪中。

2 討論

PCDLBCL(LT)好發(fā)于老年女性，平均發(fā)病年齡為76歲，多表現(xiàn)為腿部單發(fā)或多發(fā)的暗紅色結(jié)節(jié)或腫塊，部分可破潰[4]。本文3例患者皮疹分別發(fā)生于下肢、上肢及背部，國內(nèi)亦有病例報道PCDLBCL(LT)發(fā)生于面部[5-6]。國外研究顯示約10%～15%的PCDLBCL(LT)患者在下肢以外的部位發(fā)生病變[7]。

本病組織病理特點為腫瘤細胞真皮或皮下彌漫性浸潤，無表皮受累，多數(shù)無浸潤帶明顯。腫瘤細胞主要是中心母細胞和免疫母細胞，胞質(zhì)淡染，細胞核是正常淋巴細胞的兩倍大小，核仁明顯，核分裂象易見[8]。腫瘤細胞表達B細胞標記物CD20、CD79a及Pax-5，Mum-1、Bcl-2及IgM多呈陽性，Bcl-6可呈陽性或陰性，CD10多呈陰性[9]。本文3例患者皮損組織病理均符合PCDLBCL(LT)典型表現(xiàn)，但免疫組化稍有差異，患者1 Bcl-2、Bcl-6均陽性，患者2 Bcl-2陰性而Bcl-6陽性，而患者3兩者均陰性。在分子生物學(xué)上，PCDLBCL(LT)表現(xiàn)出與活化B細胞樣彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)相似的體細胞突變，包括MYD88 L265P突變、TNFAIP3/A20、CD79B和CARD11。MYD88突變具有診斷標志性，有助于PCDLBCL(LT)與其他原發(fā)性CBCL鑒別[3]。

治療上PCDLBCL(LT)首選利妥昔單抗方案聯(lián)合化療,最常見的是CHOP樣方案[3]。本文患者1采用R-GEMOX化療方案，患者3使用R-CHOP方案，治療效果均達完全緩解。對于老年患者，R-CHOP化療方案對心臟及血液系統(tǒng)毒性較大，使用時需根據(jù)患者情況減少用藥劑量[10]。Shen等[11]研究表明在老年DLBCL患者中R-GEMOX方案與劑量減少的R-CHOP方案療效相似，且R-GEMOX方案在復(fù)發(fā)性/難治性DLBCL患者的治療中具有較高的療效和安全性，可作為老年患者一線治療的選擇。

與其他類型CBCL相比，PCDLBCL(LT)復(fù)發(fā)率較高且皮膚外擴散常見，主要包括淋巴結(jié)、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[2,4,9,12]。本文患者2在R-CHOP方案治療后出現(xiàn)淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤預(yù)后差，目前常規(guī)采用的治療方案為鞘內(nèi)給藥：單藥MTX到三藥聯(lián)合治療(大劑量MTX、DXM和Ara-C及聯(lián)合系統(tǒng)化療、放療)[13]。其他如來那度胺、伊布替尼等新型藥物已被證實對原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤治療有效，而對于繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，需要進一步探索，相關(guān)的臨床試驗正在進行[14]。PCDLBCL(LT)具有中度侵襲性，5年生存率約50%～60%[1-2]。腿部多發(fā)皮損、C-MYC易位及MYD88 L265P突變與PCDLBCL(LT)的不良預(yù)后相關(guān)[1,4]。

綜上所述，PCDLBCL(LT)多發(fā)生于老年女性，臨床表現(xiàn)為好發(fā)于下肢的單發(fā)或多發(fā)的暗紅色腫塊或結(jié)節(jié)，少數(shù)可發(fā)生在下肢以外的部位，診斷有賴于組織病理及免疫組織化學(xué)檢查，完善PET-CT有助于臨床治療反應(yīng)評估[15]。本病具有中度侵襲性，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及皮外擴散，預(yù)后較差。治療上首選利妥昔單抗聯(lián)合化療方案。PCDLBCL(LT)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時可予單藥MTX到三藥聯(lián)合治療(大劑量MTX、DXM和Ara-C及聯(lián)合系統(tǒng)化療、放療)，若療效不佳，可予來那度胺及伊布替尼。