涂弟緯 李洪波

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(第一臨床醫(yī)學(xué)院)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 山東 濱州 256603

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2 )感染導(dǎo)致的肺炎，簡稱“新冠肺炎”。這種疾病在全世界引發(fā)了呼吸道疾病的大流行，截至2021年1月28日，全球累計超過 1億人被確認(rèn)感染，全球死亡人數(shù)超過200萬人。雖然目前疫情在中國基本得到了控制，僅少數(shù)省份出現(xiàn)局部暴發(fā)和少數(shù)境外輸入病例。由于全球疫情仍在蔓延和擴(kuò)散，且可能較長時期存在，COVID-19在全球的傳播和擴(kuò)散也將持續(xù)存在。

肺纖維化是一種慢性、進(jìn)行性、破壞性的間質(zhì)性肺病，以間質(zhì)性肺炎(UIP)的影像學(xué)和組織病理學(xué)為其常見特征[1]。肺組織的纖維化最終導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)的破壞和功能的喪失，患者由缺氧最終進(jìn)展為呼吸衰竭、死亡。目前已經(jīng)出院的COVID-19患者正在隨訪中，多數(shù)患者在出院時都有不同程度的炎癥后肺纖維化，而很多重癥患者出院時炎癥后肺纖維化更加明顯，部分患者表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎，伴不同程度的呼吸困難[2]。本文將從COVID-19后肺纖維化的概述及產(chǎn)生機(jī)制、診斷和治療進(jìn)行概括總結(jié)，以期為COVID-19后肺纖維化患者的治療提供更多思路。

1 COVID-19后肺纖維化的概述及產(chǎn)生機(jī)制

1.1 COVID-19后肺纖維化的概述 COVID-19是繼嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)后一種由SARS-CoV-2引起的急性病毒性傳染病，病程較短，因而肺纖維化發(fā)生發(fā)展的概率比較低，尤其是輕型病患者，大部分不會出現(xiàn)肺纖維化[3]。但是重癥、危重癥患者容易發(fā)生纖維化，尤其是炎癥指標(biāo)高的患者[4]。詹曦等[2]對60 余例COVID-19患者入院時和出院前的CT影像進(jìn)行分析，得出普通COVID-19患者炎癥后肺纖維化(postinflammatory pulmonary fibrosis，PPF)發(fā)生率高達(dá) 70%，重癥肺炎患者出院時 PPF 為 100%，且80%的患者出院時仍有活動后氣短。結(jié)合以往SARS和MERS的數(shù)據(jù)，以及新出現(xiàn)的COVID-19大流行數(shù)據(jù)表明[5]，SARS-CoV-2感染的重癥患者可能會形成嚴(yán)重纖維化后果。許多COVID-19患者出院后的隨訪中表現(xiàn)出明顯的實質(zhì)性異常[4]。但最終是否會發(fā)生纖維化，卻鮮有報道。我們醫(yī)務(wù)工作者需要對出院后的COVID-19患者進(jìn)行密切隨訪。

1.2 COVID-19后肺纖維化的產(chǎn)生機(jī)制 隨著對SARS-CoV-2的深入研究，SARS-CoV-2導(dǎo)致肺纖維化的機(jī)制可能是刺突蛋白(S)通過結(jié)合呼吸道上皮細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE-2)進(jìn)入細(xì)胞，介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺損傷，損傷后肺泡上皮不能完成正常的再上皮化、修復(fù)延遲，并且分泌大量的纖維化細(xì)胞因子，啟動組織異常修復(fù)、肌成纖維細(xì)胞及肺成纖維細(xì)胞增生，合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，導(dǎo)致肺纖維化[6]。

2 COVID-19后肺纖維化的診斷

COVID-19后肺纖維化是一個全新的疾病，肺纖維化被認(rèn)為是部分COVID-19患者治愈后遺留的后遺癥之一。COVID-19患者急性期在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)和不同程度的實變，部分伴血管束增粗及間質(zhì)性改變[7-8]。國外報道了一例尸檢病例，80多歲的女性，診斷為COVID-19，既往無肺疾病史，但后來發(fā)展為嚴(yán)重廣泛的肺纖維化，其CT掃描的對比顯示雙側(cè)先前健康的肺出現(xiàn)廣泛纖維化，鏡檢顯示不同區(qū)域有急性和組織性彌漫性肺泡損傷及蜂窩樣重構(gòu)和支氣管上皮化生的纖維化[9]。Tale 等[10]報道了一個中年男性，無既往合并癥，發(fā)病初期出現(xiàn)干咳、發(fā)熱和咽痛，胸片顯示雙側(cè)肺野周邊多處不均勻陰影，一周后出現(xiàn)呼吸急促，予以吸氧、低分子量肝素、地塞米松和退燒藥保守治療，其癥狀有所改善，但在治療3周后仍持續(xù)低氧，高分辨率胸部CT顯示肺纖維化。羅艷等[11]回顧性分析了68 例COVID-19的胸部CT影像資料，輕型患者出院時CT征象基本吸收消失，重癥及危重癥患者的CT征象有滯后。提示肺纖維化是危重癥COVID-19患者恢復(fù)期的重要病理改變及影像特征。肺纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為病理活檢，但由于病理診斷不易獲得，臨床實施困難。研究已證明高分辨率CT(HRCT)能清晰顯示COVID-19患者的肺部隨時間演變的影像學(xué)變化，因此我們可以通過隨訪COVID-19患者胸部CT進(jìn)而判斷其是否有肺纖維化表現(xiàn)。

在COVID-19病變過程中，可通過不規(guī)則界面和實質(zhì)帶早期預(yù)測肺纖維化的形成[4]，應(yīng)盡早對COVID-19患者進(jìn)行臨床干預(yù)，可能會一定程度上扭轉(zhuǎn)肺部疾病的發(fā)展，改善預(yù)后。目前COVID-19感染后導(dǎo)致肺纖維化的預(yù)測因子包括高齡、病情嚴(yán)重程度、重癥監(jiān)護(hù)病房住院時間和機(jī)械通氣、慢性酒精中毒和吸煙[12]，我們可以限制疾病的嚴(yán)重程度來降低肺纖維化的風(fēng)險。

3 COVID-19后肺纖維化的治療

3.1 抗纖維化 COVID-19治愈的患者中已經(jīng)明確診斷為肺纖維化時，何時使用抗纖維化藥物是至關(guān)重要的?，F(xiàn)有的或正在研發(fā)的抗纖維化治療可能對預(yù)防IPF患者的重癥COVID-19有價值，也可能對非IPF患者的重癥COVID-19有潛在治療價值，并且可能對預(yù)防SARS-CoV-2感染后的纖維化有作用[13]。表明已經(jīng)確診為肺纖維化、重癥COVID-19患者進(jìn)行抗纖維化治療是有價值的。選擇哪種抗纖維化藥物是臨床工作者需要思考的問題。研究證明大部分IPF患者使用吡非尼酮(pirfenidone)和尼達(dá)尼布(nintedanib)兩種抗纖維化藥物中的一種，可以減緩肺功能下降的速度[14]。

吡非尼酮是一種具有多效性的吡啶化合物，作用機(jī)制尚不清楚，具有抗纖維化、抗氧化和抗炎特性。在肺纖維化動物模型進(jìn)程中，吡非尼酮可抑制成纖維細(xì)胞的增殖，清除氧自由基從而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制炎性因子的合成與分泌而減輕炎癥反應(yīng)[15]。武漢市COVID-19重癥定點救治醫(yī)院光谷院區(qū)，收治的COVID-19患者中，有 33 例患者(其中21例為危重型，6例重型，6例普通型)為預(yù)防或治療與SARS-CoV-2直接相關(guān)的肺纖維化使用了吡非尼酮，32 例治愈出院，1 例( 危重型) 死亡[16]。吡非尼酮對與SARS-CoV-2直接導(dǎo)致的肺部纖維化是否產(chǎn)生療效，需進(jìn)行臨床隨機(jī)對照試驗驗證。

尼達(dá)尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍化生長因子受體(PDGFR)和成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)，還影響其他激酶，包括Src,LCK,Flt-3等。在15個國家進(jìn)行的雙盲、安慰劑對照、3期試驗中，有663名進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病患者接受了治療，接受每天2次口服150毫克的尼達(dá)尼布作為對照，在52周內(nèi)進(jìn)行評估，在用力肺活量(FVC)變化的主要結(jié)果上，接受尼達(dá)尼布治療的患者FVC的年下降率明顯低于接受安慰劑治療的患者[17]。有研究表明尼達(dá)尼布在特發(fā)性肺纖維化和COVID-19感染相關(guān)病例中被認(rèn)為是抑制和修正炎癥相關(guān)纖維化過程的潛在藥物[18]。

截至目前，吡非尼酮和尼達(dá)尼布僅以口服制劑上市，所以不能用于重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)有插管和機(jī)械通氣的患者，這限制了它們在重癥COVID-19患者中的使用。目前有研究正在評估COVID-19患者使用吸入型吡非尼酮制劑的療效(NCT04282902)。希望未來吸入型抗纖維制劑能給重癥肺炎患者帶來福音。

Guan和同事的研究表明，感染SARS-CoV-2輕微的患者發(fā)生腎功能不全的可能性較小，但隨著COVID-19病情的加重，腎功能不全可能成為抗纖維化治療的重要考慮因素[19]。在感染SARS-CoV-2的患者中，肝功能障礙是常見的，吡非尼酮和尼達(dá)尼布的不良反應(yīng)包括肝毒性[13]。因此對于抗纖維化藥物的適應(yīng)癥及禁忌癥需要我們重點把握的方向，同時我們應(yīng)以肺纖維化是否進(jìn)展、肺功能是否持續(xù)下降作為判定病情和選擇藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)更需務(wù)實。目前COVID-19相關(guān)肺纖維化治療的近期臨床試驗包括吡非尼酮(NCT04282902)、尼達(dá)尼布(NCT04338802)等[20]。

安絡(luò)化纖丸是由三七、白術(shù)等多種中藥制成，其在抗肝纖維化治療中具有一定改善作用，能有效減輕患者癥狀，促進(jìn)肝功能及組織恢復(fù)[21]。肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但其涉及的信號通路和細(xì)胞因子與肝纖維化非常相似[22]。目前一項多中心、開放標(biāo)簽安絡(luò)化纖丸治療嚴(yán)重COVID-19患者的療效和安全性的隨機(jī)對照研究正在評估中(NCT04334265)。

3.2 肺移植 肺移植是目前肺纖維化最有效的方法，能改善患者的肺功能并提高其生活質(zhì)量，延緩其生命。我國報道了一個中年男性，確診為COVID-19，胸部CT提示兩肺纖維化，肺功能極差，于2021年2月29日在肺移植專家陳靜瑜教授團(tuán)隊成功進(jìn)行雙肺移植，為全球首例COVID-19病例雙肺移植手術(shù)[23]。鑒于肺纖維化的漸進(jìn)性和不可治愈性，通常認(rèn)為肺移植適用于中度至重度的患者[24]，但由于供體來源稀缺、費(fèi)用高昂、排斥反應(yīng)、感染以及并發(fā)癥，肺移植的應(yīng)用受到一定的限制。

4 小結(jié)

肺纖維化是一個重大的全球負(fù)擔(dān)，但治療選擇有限。吡非尼酮和尼達(dá)尼布等藥物已成為抗肺纖維化最有前景的藥物之一，雖然它們能減緩肺纖維化進(jìn)展、改善生活質(zhì)量，但卻不能從根本上治愈肺纖維化。COVID-19是一個全新的疾病，無論是肺的實質(zhì)性異常、肺纖維化期，治療上均無先例可循，只能從類似疾病中找尋共同的特點，開展基礎(chǔ)研究與臨床試驗，最終讓COVID-19患者獲益。同時我們應(yīng)積極對出院后的新冠肺炎患者隨訪觀察，積極有效的抗肺纖維化治療。