李 超 陳曉姝 張艷淑

1 華北理工大學公共衛(wèi)生學院 河北 唐山 063210；2 山東第一醫(yī)科大學附屬職業(yè)病醫(yī)院 山東 濟南 250062

血腦屏障(blood brain barrier，BBB)和血腦脊液屏障(blood cerebrospinal fluid barrier，BCSFB)可保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)不被外周中潛在的有害物質損傷。盡管BCSFB與BBB相比更容易與外周中有害物質接觸，但BBB對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用受到了更多的關注。然而，越來越多的證據(jù)表明，BCSFB在炎癥反應從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的擴散中起著至關重要的保護作用，其功能紊亂可導致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展[1]。血液中致病因子透過BCSFB進入CNS，一方面，可誘導神經(jīng)毒性和神經(jīng)元功能障礙[2]；另一方面，CNS中廢物外排減少可導致神經(jīng)毒性殘留物的積累，其可能會干擾神經(jīng)信號傳導，并導致多種疾病[3]。但是，BCSFB功能紊亂在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制中起到的作用尚不清楚。本文將回顧多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中BCSFB的變化，進而探索BCSFB功能紊亂在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到的作用，有助于尋找這些疾病可能的治療靶點。

1 BCSFB的基本結構與功能

1.1 BCSFB的基本結構 BCSFB主要由腦室脈絡叢(choroid plexus，CP)上皮細胞構成。CP是一種漂浮在腦室中的組織，由單層上皮細胞組成，位于高度血管化的結締組織基質中。CP上皮細胞由緊密連接相互連接，使其具有阻止外周中物質通過細胞旁擴散的屏障功能[4]。因此，上皮細胞單層膜結構主要構成了BCSFB。此外，CP處的血流速度大約是其他腦區(qū)的5倍[5]。與腦體積相比，CP是一個較小的結構，但其作為含有微絨毛上皮細胞的結構，其總表面積估計約為覆蓋大腦的毛細血管總表面積的25%～50%。這些結構特征均與CP的分泌和運輸功能有關。同樣，CP上皮細胞中富含線粒體，線粒體在提供主動運輸和分泌所需的能量中有重要意義[6]。

1.2 BCSFB的功能 CP作為BCSFB主要組織學基礎，其主要功能是產生腦脊液。CNS的蛛網(wǎng)膜下腔內含腦脊液。成年人大約有150 mL的腦脊液，這突出了CP在神經(jīng)系統(tǒng)中的重要性[7]。腦脊液的分泌受到自主神經(jīng)系統(tǒng)活動的調控，具體來說，CP毛細血管和上皮細胞受到頸上神經(jīng)節(jié)的腎上腺素能神經(jīng)纖維的支配。此外，其也可能受到迷走神經(jīng)有關的副交感神經(jīng)纖維的支配[8-9]?？缒さ鞍鬃鳛锽CSFB的重要組成部分，其在各種特殊轉運機制中起到不同的作用，使分子能夠選擇性地通過。它們對血液和腦脊液之間代謝物和外源物質的交換至關重要，這些轉運蛋白主要屬于ATP結合盒轉運蛋白(ATP-binding cassette protein，ABC)和溶質載體(solute carrier，SLC)超家族[10]。

此外，細胞間連接在BCSFB的功能維持中同樣起到重要的作用。BCSFB是由CP的上皮細胞之間不同類型的細胞連接所形成的。調節(jié)BCSFB的通透性和完整性是CP上皮細胞頂端緊密連接(tight junction，TJ)的基本作用——它們負責調節(jié)水溶性分子通過屏障中細胞旁通道進入CNS[11]。此外，TJ維持CP上皮細胞層的電阻[12]。TJ由與細胞膜內外相關的蛋白質組成，而occludin和claudins是介導上皮接觸的主要跨膜分子。occludin水平的降低會導致BCSFB通透性上升[13]。claudins蛋白分為幾個亞型，CP上皮細胞表達claudin 1～6、9～12、19和22，它們是負責限制TJ吞吐的完整蛋白[14]。BCSFB的調節(jié)也受到縫隙連接(gap junction，GJ)的影響，GJs由細胞間蛋白通道組成。這些通道是由六種連接蛋白形成兩個半通道構成的。GJ介導相鄰CP上皮細胞之間代謝物、電解質和第二信使等的交換[15]。

2 BCSFB與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 BCSFB與出血性中風 腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)和蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)這兩種出血性中風都會導致腦積水，并誘發(fā)腦脊液中的炎癥反應。SAH的發(fā)生使CP中的巨噬細胞的數(shù)量增加，并誘導CP的免疫反應，導致M1和M2型巨噬細胞數(shù)量增加，以及位于CP中的MHC-II+抗原呈遞細胞增多[16]。此外，人工腦脊液的應用導致顱內壓升高，既引起了免疫反應，又促進了CP中上皮細胞的增殖。這些發(fā)現(xiàn)表明，SAH后顱內壓升高不僅導致腦脊液中細胞數(shù)量的變化，還可能由相關免疫細胞導致屏障結構的變化[17]。SAH或IVH可導致腦脊液中免疫細胞的聚集，并引發(fā)神經(jīng)炎癥，同時會導致CP中TJ的破壞及腦脊液分泌增多，這一病理級聯(lián)反應可能導致出血性中風的主要并發(fā)癥之一——出血性腦積水的發(fā)生。出血后腦積水的發(fā)生被認為是由于腦脊液循環(huán)障礙、蛛網(wǎng)膜絨毛或腦膜中腦脊液引流受阻所致。此外，腦脊液的高分泌也可以加劇SAH或IVH后出血后腦積水，其可能的機制是上調CP上皮細胞中Na+/K+/2Cl-共轉運蛋白1的表達[18]。Long等[19]研究發(fā)現(xiàn)，水通道蛋白1(aquaporin-1，AQP1)的變化也可能導致腦脊液的高分泌和出血性腦積水的發(fā)生。在SAH發(fā)生后，AQP1在CP上皮細胞的頂端和基底外側膜中的表達顯著增高。

SAH或IVH發(fā)生后，CP上皮細胞、巨噬細胞與血液中各成分及其降解產物直接接觸。血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)和膽綠素還原酶(biliverdin reductase，BVR)是參與血紅蛋白降解的主要酶。HO-1是HO的一個亞型，是SAH發(fā)生后負責清除蛛網(wǎng)膜下腔血液的主要酶。腦出血發(fā)生后，CP上皮細胞中HO-1表達上調。BVR被認為在腦組織中與HO亞型共表達[20]。然而，BVR在SAH或IVH發(fā)生后腦脊液中表達的動態(tài)變化尚未見報道。

SAH發(fā)生20 d后可誘發(fā)CP血管痙攣，隨后出現(xiàn)缺血性損傷、CP上皮細胞凋亡和腦脊液分泌減少。CP上皮細胞退化的嚴重程度可能取決于蛛網(wǎng)膜下腔的出血量。然而，在沒有腦脊液高分泌的情況下也可能發(fā)生腦積水，這可能是由于室管膜和CP上皮細胞損傷導致大腦導水管的容積減少[21]。

2.2 BCSFB與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征為認知功能下降、行為障礙、生活能力逐漸下降等。β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的過度產生及沉積是AD發(fā)病的主要因素。此外，BCSFB功能障礙也可能是AD發(fā)病的主要因素[22]。

在衰老過程中，部分大腦結構會發(fā)生不同程度的萎縮，如前額葉皮質和海馬體，這兩個區(qū)域具有調節(jié)包括記憶在內的復雜功能的作用。CP也呈現(xiàn)與年齡相關的變化。具體來說，衰老的CP上皮細胞普遍呈現(xiàn)萎縮的形態(tài)，頂端微絨毛的高度、總體積減少。此外，腦脊液的整體動態(tài)平衡也會改變。由于CP合成能力下降，具體表現(xiàn)為誘導腦脊液產生的關鍵蛋白(碳酸酐酶II和水通道蛋白)表達降低，因此腦脊液產生減少，而且腦脊液在大腦中更新的間隔也逐步增長，這可能會導致有毒物質在腦部的積累[23]。此外，在老年人和AD患者中觀察到具有清除有毒物質功能的受體和轉運蛋白表達均有不同程度的下調[24]。

AD的病理特征之一是淀粉樣斑塊的形成，其主要由Aβ組成，其沉積的主要原因是由于Aβ在大腦中的產生增加或清除減少所致。在幾種AD動物模型中都發(fā)現(xiàn)CNS中Aβ清除途徑受損，并且積累在CP中的Aβ對CP的形態(tài)和功能有影響[25]。此外，Vargas等[26]認為CP中Aβ的積累進一步增強了BCSFB的破壞，這可能會導致神經(jīng)退行性病變。

CP中Aβ等有害物質的外排速度與濃度梯度成反比，由ABC實現(xiàn)。ABC家族由48個已知的人類ABC蛋白組成，是目前已知的最大的蛋白質超家族之一。這些基因分為7個亞科，稱為A到G。B和C家族成員(ABCB1、ABCC1到ABCC6)被證實在人類的CP中表達。ABC活性的降低與AD所誘導的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展之間存在關聯(lián)，尤其是ABCB1和ABCC1，其可將CP上皮細胞和腦脊液中的代謝物轉運到外周血液中，在多項研究中均發(fā)現(xiàn)其對Aβ的轉運具有重要的意義，因此，ABC逐漸成為AD疾病相關研究的重點[27]。

ABCB1通過轉運多類代謝物，如陽離子兩親性和親脂性化合物，在維持大腦內穩(wěn)態(tài)方面起著重要作用。已知ABCB1具有轉運Aβ的功能，并且發(fā)現(xiàn)其表達與Aβ沉積呈負相關。Kagawa等[28]研究發(fā)現(xiàn)ABCB1基因敲除的AD小鼠模型可導致Aβ斑塊的形成增加，這一現(xiàn)象可通過恢復ABCB1活性而逆轉。ABCB1功能障礙被證明在其他神經(jīng)退行性疾病如帕金森氏病中也起著重要作用。ABCC1在CP的上皮細胞基底膜上呈高表達。與ABCB1相反，ABCC1通過運輸陰離子兩親性化合物，特別是在疏水性藥物和谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸鹽的結合物運輸中發(fā)揮作用。ABCC1作為CP的主要標志物，其被認為在Aβ的排出中起著重要作用。與對照組小鼠相比，ABCC1基因敲除的阿爾茨海默病模型小鼠大腦中Aβ含量增加了12～14倍。此外，使用噻嗪對ABCC1的激活可顯著減少Aβ斑塊數(shù)量以及斑塊大小，其被認為是可能用于AD患者治療的一種藥物[29]。

2.3 BCSFB與多發(fā)性硬化癥 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)的特點是白質多發(fā)性炎性病變，并伴有T、B淋巴細胞和巨噬細胞增多。炎癥細胞通過腦屏障向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移。CP是淋巴細胞進入腦脊液的重要部位[30-31]。MS患者CP中的淋巴管和間質中均可見淋巴細胞，其中包括T細胞，特別是CD4+T細胞的存在證明了CP通過產生干擾素-γ來調節(jié)免疫細胞通過BCSFB。局部干擾素-γ信號可上調粘附分子，如血管細胞粘附分子-1和細胞間粘附分子-1[32]。Reboldi等[33]提示Th17細胞通過CP的遷移可能受趨化因子受體-6的調節(jié)。CP上調趨化因子和細胞粘附分子，參與T細胞在外周免疫刺激下向CNS的遷移。MS中miRNA-155和-326的上調參與了TJ蛋白的降解，導致BCSFB的破壞。隨后，免疫細胞滲入CNS，誘導少突膠質細胞激活炎性[34]。Murugesan等[35]研究了MS動物模型早期不同腦室的反應，發(fā)現(xiàn)毛細血管和CP上皮細胞中粘附分子、白細胞介素和T細胞活化標志物的基因表達模式不同，其可導致腦脊髓炎。

3 結語

CP可分泌腦脊液，其作為BCSFB的主要功能結構，在維持大腦穩(wěn)態(tài)中起著極其重要的作用。CP上皮細胞分泌的多種生長因子被釋放到腦脊液中，通過腦脊液到達腦實質。CP也是CNS損傷和感染過程中炎性細胞運輸?shù)拈T戶。腦脊液的產生會在神經(jīng)退行性疾病和衰老中減少，從而導致神經(jīng)元的功能異常。隨著腦脊液產生的減少，BCSFB的完整性也受到了損傷。目前，還沒有相關治療手段來修復衰老和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的BCSFB功能障礙。隨著研究的深入，維持BCSFB結構及功能的完整在CNS疾病的治療中越來越得到重視。