楊 穎， 王 昊， 黃 清， 婁 華， 臧賓賓

(1.鄭州市中醫(yī)院脾胃肝病科，河南 鄭州 450007；2.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

潰瘍性結(jié)腸炎臨床上大多表現(xiàn)為間斷性腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重等，根據(jù)癥狀緩急不同可分為緩解期、活動(dòng)期，具有反復(fù)發(fā)作的慢性病程表現(xiàn)[1]，隨著人們生活水平的提高與飲食結(jié)構(gòu)的改變，在我國其發(fā)病率逐年提高[2]。目前，潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病原因尚不明確，較被廣泛接受的觀點(diǎn)是由于內(nèi)外多種因素刺激和影響而起病，包括飲食、感染、免疫、環(huán)境等。西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎大多使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑類藥物及手術(shù)等，雖能取得一定療效，但易存在長時(shí)間用藥、復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)大等問題；中醫(yī)對潰瘍性結(jié)腸炎的病因病機(jī)及治療方法積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為它大多與脾虛相關(guān)。本研究探討健脾補(bǔ)督湯聯(lián)合美沙拉嗪對緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床療效及腸道菌群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2020年4月收治于鄭州市中醫(yī)院的120例緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組60例。其中，對照組男性33例，女性27例；年齡23～58歲，平均年齡(43.12±7.88)歲；病程7個(gè)月～13年，平均病程(4.67±2.22)年；病變部位直腸型18例，左半結(jié)腸型30例，廣泛結(jié)腸型12例，而觀察組男性31例，女性29例；年齡22～59歲，平均年齡(44.61±7.62)歲；病程6個(gè)月～12年，平均病程(4.21±1.88)年；病變部位直腸型18例，左半結(jié)腸型29例，廣泛結(jié)腸型13例，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)鄭州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(批號(hào)20180313)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)(緩解期潰瘍性結(jié)腸炎) 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2017年)》[3]，①曾出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)作腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重等急性期癥狀，緩解期無癥狀或出現(xiàn)腹痛腹瀉等腸道功能紊亂表現(xiàn)，但無便血；②結(jié)腸鏡檢查結(jié)腸及其以上部位黏膜出血、血管紋理混亂模糊、糜爛潰瘍等表現(xiàn)在可視區(qū)內(nèi)消失，Baron內(nèi)鏡評分為0級(jí)；③組織病理學(xué)顯示固有層黏膜內(nèi)的中性粒細(xì)胞消失或者減少，慢性炎性細(xì)胞浸潤也減少，隱窩狀結(jié)構(gòu)改變活動(dòng)較活動(dòng)期加重，出現(xiàn)減少或萎縮，結(jié)腸脾曲以遠(yuǎn)出現(xiàn)潘氏細(xì)胞化生。

1.2.2 中醫(yī)(脾虛濕蘊(yùn)證) 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[2]，主癥為①出現(xiàn)黏液膿血便，赤少白多或者為白凍；②便溏腹瀉，夾雜有未消化食物；③脘腹飽脹不適，次癥為①腹痛但程度較輕；②肢體困重疲倦；③納差食少；④神疲乏力，氣短懶言，舌質(zhì)淡紅，四周有齒痕，苔薄且白膩，脈細(xì)滑或細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡20～60歲；(3)依從性好，可按治療方案配合治療研究；(4)患者自愿參加研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；(2)合并有細(xì)菌性痢疾、腸穿孔、壞死、結(jié)腸直腸癌癥疾??；(3)合并心腦血管、肝腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；(4)妊娠期、哺乳期婦女；(5)存在失語或精神疾病而無法有效溝通。

1.5 治療手段

1.5.1 對照組 給予美沙拉嗪腸溶片(恒誠制藥集團(tuán)淮南有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020211，0.4 g)口服，每天3次，每次1片，于飯后半小時(shí)溫水送服，療程5周[4]。

1.5.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上給予健脾補(bǔ)督湯，組方藥材黨參30 g、生黃芪30 g、白術(shù)20 g、茯苓15 g、山藥20 g、白扁豆30 g、炒白芍15 g、當(dāng)歸10 g、鹿茸5 g、菟絲子20 g、熟地炭15 g、佛手10 g、黃連6 g、木香10 g、炒枳殼10 g、白芨10 g、三七粉5 g、防風(fēng)10 g、麥芽20 g、甘草6 g，熱重者，黃連改為10 g，加白頭翁10 g；出血多者，加仙鶴草30 g、桔梗10 g，每天1劑，分2次煎煮，每次300 mL，混合均勻后于早、晚兩次分服，每次300 mL，療程5周。

1.6 指標(biāo)檢測

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》(2010·蘇州)[5]制定，包括腹瀉便溏、腹部隱痛、脘腹脹滿、膿血便、肢體困重、神疲乏力，每項(xiàng)癥狀按照嚴(yán)重程度計(jì)為0、3、6、9分，滿分54分。

1.6.2 血清炎癥因子水平 治療前后采取患者清晨空腹靜脈血各5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法，在TBA-40FR全自動(dòng)化生物分析儀(日本東芝公司)上檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤殺傷因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素17(IL-17)、IL-23水平，相關(guān)試劑盒購于上海晶抗生物工程有限公司。

1.6.3 腸道菌群分布 治療前后留取2組患者糞便樣本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，檢測大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量。

1.6.4 腸黏膜屏障功能指標(biāo)采用分光光度法，檢測血清D-乳酸、內(nèi)毒素(ET)、二胺氧化酶(DAO)水平[6]。

1.7 癥狀評分 參照《胃腸疾病中醫(yī)癥狀評分表》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定，包括腹瀉、腹痛、膿血便、肛門灼熱、里急后重，每項(xiàng)癥狀按照嚴(yán)重程度計(jì)為0～6分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重，治療前后各評價(jià)1次。

1.8 療效評價(jià) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]制定，①臨床痊愈，“1.7”項(xiàng)下癥狀基本消失，癥狀評分減少≥95%；②顯效，“1.7”項(xiàng)下癥狀顯著改善，癥狀評分減少≥70%但<95%；③有效，“1.7”項(xiàng)下癥狀有所改善，癥狀評分減少≥30%但<70%；④無效，“1.7”項(xiàng)下癥狀均無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，癥狀評分減少<30%?？傆行?[(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評分 治療后，2組中醫(yī)證候評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表1。

表1 2組中醫(yī)證候評分比較

2.2 血清炎癥因子水平 治療后，2組血清hs-CRP、TNF-α、IL-17、IL-23水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組血清炎癥因子水平比較

2.3 腸道菌群分布 治療后，2組乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量升高(P<0.05)，大腸桿菌數(shù)量降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組腸道菌群分布比較

2.4 腸黏膜屏障功能指標(biāo) 治療后，2組血清D-乳酸、ET、DAO水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表4。

表4 2組腸黏膜屏障功能指標(biāo)比較

2.5 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組臨床療效比較(n=60)

3 討論

中醫(yī)將潰瘍性結(jié)腸炎歸屬于“濕瀉”“腸澼”“大瘕泄”“痢疾”等范疇[9]，認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)理是脾虛濕盛所致濡泄，因而提出“脾虛致泄”理論?！吨T病源侯論》記載：“脾者，臟也。胃者，腑也。脾胃二者之氣，互為表里。胃受水谷而脾磨之，二氣平調(diào)則水谷運(yùn)化而能食。若二者虛實(shí)不等，則水谷不化，故腹內(nèi)虛脹或成泄瀉，不能飲食”[10]，認(rèn)為脾主運(yùn)化水谷之精微，后將之輸布于全身，是人體對飲食進(jìn)行消化吸收和輸送的主要臟器，可維持人體后天生命活動(dòng)以及氣血津液之間的化生，故將其稱為“后天之本”[11]。脾氣主升舉，可運(yùn)化水液，故喜燥惡濕。當(dāng)脾虛之時(shí)，加之飲食不節(jié)、外感邪氣等因素繼續(xù)損傷臟腑之氣，導(dǎo)致脾功能失調(diào)，大腸的傳導(dǎo)功能失用，無法分清降濁，濕邪滯留體內(nèi)，妨礙脾臟功能，濕濁下注而出現(xiàn)泄瀉癥狀，兩者互為因果，相互影響，最終導(dǎo)致此病病程纏綿，反復(fù)遷延不愈。依據(jù)“脾虛致泄”理論所述病因病機(jī)，對潰瘍性結(jié)腸炎宜采用健脾和中，益氣利濕的治法。

健脾補(bǔ)督湯由黨參、生黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥等組成，方中黨參、黃芪補(bǔ)中益氣，健脾消腫；白術(shù)、茯苓、白扁豆具有良好健脾利水之功效[12]；山藥補(bǔ)脾固腎，對脾虛泄瀉具有良好效果[13]；當(dāng)歸、鹿茸、熟地炭、菟絲子補(bǔ)益氣血，益腎填精；佛手、木香、麥芽、炒枳殼寬中理氣，行氣消滯；黃連清熱解毒；白芨、三七粉收斂止血，消腫散瘀；防風(fēng)祛風(fēng)勝濕；甘草補(bǔ)脾益氣，緩急止痛，調(diào)和諸藥，全方補(bǔ)虛與健益并重，標(biāo)本兼治，共奏健脾利濕、補(bǔ)氣益精之功效。若患者出現(xiàn)濕邪化熱[14]，如肛門灼痛、里急后重明顯，可將黃連增加劑量，并加用白頭翁以增加全方清熱解毒、涼血止痢之功效；若膿血便明顯，出血增加，可加用仙鶴草、桔梗以增強(qiáng)收斂止血、止痢排膿的作用。

炎癥性腸病可破壞腸黏膜屏障，改變黏膜免疫系統(tǒng)對腸道菌群的作用，最終導(dǎo)致菌群失調(diào)，故調(diào)節(jié)菌群失調(diào)及菌群結(jié)構(gòu)對于炎癥性腸病的痊愈具有重要意義。當(dāng)腸道內(nèi)菌群發(fā)生失調(diào)后，腸道微生物代謝產(chǎn)生的細(xì)菌蛋白酶及各種毒素會(huì)破壞腸黏膜屏障，引發(fā)異常反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥發(fā)生。有研究表明，當(dāng)潰瘍性結(jié)腸炎腸道內(nèi)菌群發(fā)生失調(diào)后，TNF-α、IL-6、IL-17等促炎因子分泌水平增加，抑炎因子IL-10水平下降[15]。調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)有助于保護(hù)腸黏膜屏障，減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)[16]。腸黏膜屏障功能受損是炎癥性腸道疾病患者較為重要的病理特征，可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，加快腸道黏膜細(xì)胞凋亡，使內(nèi)毒素增加，嚴(yán)重者可發(fā)展為腸衰竭[17]，故修復(fù)腸道屏障功能是重要一環(huán)。本研究發(fā)現(xiàn)，健脾補(bǔ)督湯聯(lián)合美沙拉嗪能顯著提高緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床療效，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善體內(nèi)炎癥狀態(tài)。

綜上所述，健脾補(bǔ)督湯聯(lián)合美沙拉嗪可有效改善緩解期潰瘍性結(jié)腸炎患者腹瀉腹脹等癥狀，其作用機(jī)制可能與降低血清炎癥因子、改善腸道菌群及腸黏膜屏障功能有關(guān)。