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        急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的研究進(jìn)展

        2021-11-26 22:37:14王彬
        保健文匯 2021年2期
        關(guān)鍵詞:研究

        文/王彬

        2015年,中國卒中協(xié)會在我國第一次發(fā)布中國卒中流行報(bào)告的相關(guān)數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)顯示:現(xiàn)階段我國腦卒中患者新增每年約270萬,因腦卒中導(dǎo)致死亡的患者每年約130萬,平均每12秒就有1人發(fā)生腦卒中,平均每21秒就有1人因腦卒中導(dǎo)致死亡。每年腦卒中給我國帶來約400億人民幣的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),并且還呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢[1]。2008年中國居民第三次死因抽樣調(diào)查報(bào)告顯示,腦卒中已經(jīng)成為我國首位致死性疾病[2],同時(shí)又具備發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的特點(diǎn),給家庭和社會帶來了十分沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

        腦卒中約有80%為缺血性腦卒中,缺血性腦卒中患者的急性期治療對其預(yù)后至關(guān)重要,而治療急性缺血性腦卒中的首選方法為靜脈溶栓?,F(xiàn)對缺血性腦卒中急性期溶栓治療綜述如下。

        1 靜脈溶栓的歷史開始,時(shí)間窗的變化

        1995年,由美國國立神經(jīng)病與卒中研究院(the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke ,NINDS))報(bào)道的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator ,rt-PA)靜脈溶栓研究表明,將rt-PA靜脈溶栓的治療時(shí)間窗設(shè)為3 h,觀察卒中發(fā)病3個(gè)月預(yù)后情況,每100例經(jīng)過治療的患者中,應(yīng)用溶栓藥物組與應(yīng)用安慰劑組相比,32例癥狀改善,3例癥狀加重,65例癥狀無明顯變化。該研究證實(shí)卒中發(fā)病3 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA進(jìn)行溶栓治療是安全的、有效的。1996年,rt-PA的溶栓治療獲得了美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)。同年,美國卒中學(xué)會/美國心臟學(xué)會(ASA,American Stroke Association/AHA,American Heart Association)將急性缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療第一次寫入指南,從此,rt-PA作為治療急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓藥物正式登上了歷史舞臺。同時(shí)由于各種原因?qū)е碌牟荒芗皶r(shí)到院、癥狀超過3 h的患者則無法進(jìn)行靜脈溶栓治療。故如何延長溶栓治療時(shí)間窗成為當(dāng)時(shí)溶栓治療的主要研究方向。2008年,歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅲ(the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS Ⅲ)顯示在起病后3-4.5 h,rt-PA溶栓可使預(yù)后良好結(jié)局增加30%,同時(shí)也增加出血的風(fēng)險(xiǎn),3-4.5 h與3 h內(nèi)靜脈溶栓治療的出血率分別為27%和17.6%(P<O.01),癥狀性腦出血分別為2.4%和0.2%,OR為9.85(P=0.008),由此可見,兩者的出血率相當(dāng)。不良事件:癥狀性腦水腫發(fā)生率分別為6.9%和7.2%,無差別;其他不良反應(yīng)亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。病死率:兩組分別為7.7%和8.4%(P=0.68),也相當(dāng)。該研究證實(shí)3-4.5 h 內(nèi)應(yīng)用 rt-PA靜脈溶栓治療是安全的,并且能夠改善患者的預(yù)后。同年,澳大利亞的發(fā)表EPITHET(Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial,EPITHET)研究,依據(jù)MRI所見不匹配而擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗。該研究共收集101例患者,NIHSS評分平均為13.85分,MRI所見不匹配者為86%。該研究分為2組,即溶栓組52例,對照組49例。所有病例均在發(fā)病3-6 h內(nèi)治療,結(jié)果顯示:主要結(jié)局腦梗死體積變化兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,但次要指標(biāo)顯示溶栓組血管再通多且功能恢復(fù)好。該研究結(jié)果提示:經(jīng)治療,患者腦梗死的體積變化雖然無明顯差異,但應(yīng)用rt-PA溶栓治療組的血管再通率較高,且血管再通能夠顯著改善患者的臨床結(jié)局。以上2個(gè)研究均提示將rt-PA靜脈溶栓時(shí)間延長至4.5小時(shí)是安全的、可行的。歐美國家卒中指南在2009年進(jìn)行了更新,推薦將rt-PA靜脈溶栓治療時(shí)間窗延長至4.5 h。由于治療時(shí)間窗的延長,缺血性腦卒中急性期的靜脈溶栓治療比例大大增加。

        上述皆是發(fā)病時(shí)間明確的患者,而臨床工作中,也存在少部分患者,具體發(fā)病時(shí)間不詳。最常見的是醒后卒中,入睡前正常,醒后發(fā)現(xiàn)癥狀,如果按最后表現(xiàn)正常的時(shí)間為發(fā)病時(shí)間,就已超出溶栓治療時(shí)間窗。對于睡醒前3-4小時(shí)以內(nèi)發(fā)病的患者,也許因此而錯(cuò)過了靜脈溶栓治療。2018年德國漢堡大學(xué)艾本多夫醫(yī)學(xué)中心的G.Thomalla等在NEJM雜志上發(fā)表了“醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性(Efficacy and Safety of MRIbased Thrombolysis in Wake-up Stroke,WAKE-UP)研究”,該研究認(rèn)為對于醒后卒中患者,當(dāng)MRI的DWI已經(jīng)顯示為急性梗死,而液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)上的相應(yīng)區(qū)域未發(fā)現(xiàn)異常信號,則可提示發(fā)病時(shí)間在4.5小時(shí)內(nèi),可給予rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療。該研究最終收集503個(gè)病例,分為rt-PA靜脈溶栓治療組和對照組,分別為254例和249例。通過比較兩組的90天良好預(yù)后(mRS 0-1分),得出結(jié)論:應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓組的患者90天預(yù)后良好的比例比未進(jìn)行溶栓治療的對照組比例更高(53.3% vs 41.8%,P=0.02),統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中校正后OR=1.61(95%CI 1.09-2.36)。就出血風(fēng)險(xiǎn)而言,與對照組相比,溶栓組的出血風(fēng)險(xiǎn)相對較高(4.0% vs 0.4%,P=0.03)。WAKE-UP研究證實(shí)了,對于發(fā)病時(shí)間不明確的急性缺血性卒中患者,急診行DWI檢查為缺血性病變,且FLAIR相應(yīng)區(qū)域未顯示實(shí)質(zhì)高信號,給予靜脈溶栓治療的臨床結(jié)局優(yōu)于使用安慰劑,但給予靜脈溶栓治療的患者也需承擔(dān)相對較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

        2019年在國際卒中大會(International Stroke Conference, ISC)上提交了一項(xiàng)“緊急神經(jīng)功能缺損患者溶栓時(shí)間延長(Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits,EXTEND)研究”,該研究表明發(fā)病后9 h內(nèi)的缺血性卒中患者經(jīng)CT灌注或MR灌注成像檢查,通過RAPID軟件分析處理顯示存在可挽救腦組織,應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療仍可能受益[3]。澳大利亞莫納什大學(xué)Ma表示,EXTEND是采用自動半暗帶成像技術(shù),在擴(kuò)展的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓試驗(yàn),并第一次取得陽性結(jié)果。目前為止,國內(nèi)指南均規(guī)定應(yīng)用rt-PA進(jìn)行急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的用藥時(shí)間不能超過卒中發(fā)病后4.5 h。然而,通過該研究團(tuán)隊(duì)及其他人進(jìn)行的影像學(xué)研究表明,可挽救腦組織可能一直存在到發(fā)病后24 h,對其進(jìn)行溶栓治療有改善預(yù)后的可能。研究還發(fā)現(xiàn),該試驗(yàn)的癥狀性顱內(nèi)出血率有所增高,但與其他溶栓試驗(yàn)相比并無明顯差別,且與患者的病死率增高無關(guān)。

        隨著各項(xiàng)研究的發(fā)表,溶栓時(shí)間窗不斷擴(kuò)大。目前國內(nèi)也有醫(yī)院在進(jìn)行時(shí)間窗4.5-6 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓病例的收集,我們期待進(jìn)一步的研究結(jié)果。

        2 靜脈溶栓藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)及使用方法

        《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出目前最主要的開通腦動脈的措施是靜脈溶栓,可選擇的藥物為尿激酶、rt-PA和替奈普酶(TNK-tPA)[4]。

        尿激酶是一種酶蛋白,可從健康人的尿液中分離出來,也可以從人體腎組織培養(yǎng)中獲得。尿激酶可直接影響內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng),將纖溶酶原催化裂解為纖溶酶,纖溶酶通過降解纖維蛋白凝塊、降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ等達(dá)到溶栓效果,尤其對新形成的血栓溶栓效果更好。除此之外,尿激酶還有抑制血小板聚集和預(yù)防血栓形成的功能。尿激酶在靜脈滴注人體后,體內(nèi)纖溶酶活性明顯提高。進(jìn)入體內(nèi)的尿激酶經(jīng)肝臟代謝,血漿半衰期≤20分鐘,一小部分尿激酶通過膽汁和尿液排出,所以對于肝功能受損的患者尿激酶半衰期可能會延長。纖溶酶活性在停藥數(shù)小時(shí)后即可恢復(fù)至原水平,但尿激酶降解產(chǎn)物的增加,以及尿激酶導(dǎo)致的血漿纖維蛋白原或纖維蛋白水平的降低,會持續(xù)作用12-24小時(shí)。尿激酶的使用劑量和給藥的時(shí)間與溶栓效果相密切相關(guān)。“急性缺血性腦卒中6 h內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療”是我國“九五”攻關(guān)課題,共分為兩階段。第1階段證實(shí)了國產(chǎn)尿激酶的安全性,確定了100-150萬IU為尿激酶使用劑量。第2階段證實(shí)應(yīng)用150萬IU尿激酶治療效果優(yōu)于100萬IU,且在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下,應(yīng)用150萬IU尿激酶靜脈溶栓治療相對比較安全[5]。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的要求,急性缺血性腦卒中在明確的發(fā)病6 h內(nèi),嚴(yán)格按照適應(yīng)證、禁忌證的標(biāo)準(zhǔn)篩選患者,符合條件的給予尿激酶靜脈溶栓治療。使用方法:將尿激酶100-150萬IU,溶于生理鹽水100-200 ml,持續(xù)靜脈滴注30 min,用藥期間嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的血壓、NIHSS評分及其臨床表現(xiàn),如出現(xiàn)高血壓、嚴(yán)重頭痛、惡心或嘔吐、神經(jīng)功能惡化,立刻停止溶栓,及時(shí)行顱腦CT檢查[4]。

        rt-PA是一種糖蛋白,能夠直接激活纖溶酶原,使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶,使閉塞的血管再通。當(dāng)靜脈應(yīng)用rt-PA時(shí),起初是無活性的。rt-PA與纖維蛋白相結(jié)合后即可激活,從而誘導(dǎo)纖溶酶原,使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶,發(fā)揮降解纖維蛋白、溶解血栓的作用。對于發(fā)病3 h內(nèi)和3-4.5 h缺血性腦卒中的患者,應(yīng)嚴(yán)格按照指南推薦的適應(yīng)證、禁忌證、相對禁忌證篩選出合適的患者,盡早靜脈給予rt-PA進(jìn)行溶栓治療。使用方法:應(yīng)用rt-PA 總劑量按照0.9 mg/kg計(jì)算,最大劑量不超過90 mg,先將在1 min內(nèi)總量的l0%靜脈推注,余量持續(xù)靜脈滴注1 h,用藥開始至用藥24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者血壓、神經(jīng)功能等,具體監(jiān)護(hù)指標(biāo)同尿激酶。2016年在新英格蘭雜志上發(fā)表的一篇文章指出:針對亞洲人群,缺血性卒中發(fā)病4.5小時(shí)以內(nèi),應(yīng)用0.6 mg/kg的rt-PA靜脈溶栓治療,與0.9 mg/kg的rt-PA治療療效相當(dāng)(53.2% vs 51.2%),但癥狀性顱內(nèi)出血的比例明顯降低(1.0% vs 2.1%)[6],可以降低病死率,但不降低致殘率,可結(jié)合患者的風(fēng)險(xiǎn)、病情等個(gè)體化因素作出決策[4]。

        替奈普酶是組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)的一種多點(diǎn)變異體。相比于rt-PA,替奈普酶的半衰期更長,纖維蛋白的特異性增加了14倍,纖維蛋白的結(jié)合率明顯增加,血管再通更加迅速。實(shí)驗(yàn)?zāi)P惋@示替奈普酶比rt-PA的溶栓效力強(qiáng)3倍。可以單次進(jìn)行靜脈注射給藥,操作簡單,給藥時(shí)間短,血管再通快,且對形成較久的血栓具有更強(qiáng)的溶解能力[7]。對于后續(xù)需要橋接取栓或介入治療的患者縮短寶貴的時(shí)間?!吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》指出,替奈普酶(0.4 mg/kg)靜脈推注治療輕型卒中的有效性及安全性和rt-PA相似,但并不優(yōu)于rt-PA。對于神經(jīng)功能輕度損傷且不合并顱內(nèi)大血管閉塞的患者,可以應(yīng)用替奈普酶。同時(shí),指南不推薦在臨床試驗(yàn)以外使用除上述三種藥物之外的其他溶栓藥物[4]。

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