周永興 譚觀橋 周大為

胰頭癌惡性程度高，預(yù)后差，根治性手術(shù)是主要的治療方法，但術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥［1］。近年來，雖然胰頭癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率不斷下降，但總體預(yù)后仍未明顯改善，其中術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的最主要原因之一［2］。因此，探討胰頭癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)預(yù)后有重要意義。有研究表明術(shù)前CA19?9水平、腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目可能是影響胰頭癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素［3］，但如何個(gè)體化預(yù)測(cè)術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，仍缺少相關(guān)預(yù)測(cè)模型。在預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型中，列線圖將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)楹唵吻铱梢暬膱D形，預(yù)測(cè)結(jié)果可讀性強(qiáng)，具有非常高的應(yīng)用價(jià)值［4?5］。本研究回顧性分析于本院行根治性切除術(shù)的胰頭癌患者的臨床資料，并驗(yàn)證影響早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，再基于危險(xiǎn)因素構(gòu)建胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型，為臨床早期篩選術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)患者提供個(gè)體化預(yù)測(cè)工具。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)與對(duì)象

本研究為回顧性隊(duì)列研究，選擇2017年6月—2019年7月在本院行胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)的患者為研究對(duì)象，遵循TRIPOD報(bào)告指南［6］開發(fā)預(yù)測(cè)模型?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)后組織病理學(xué)確診為胰頭導(dǎo)管腺癌；⑵行根治性胰十二指腸切除術(shù)者；⑶術(shù)后預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；⑷術(shù)前未接受放化療或其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他腫瘤者；⑵臨床資料不完整者；⑶隨訪資料不完整者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，由于本研究為回顧性分析且數(shù)據(jù)匿名分析，因此不需患者知情同意。

1.2 預(yù)測(cè)因素收集

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者人口學(xué)資料和臨床資料。包括年齡（分為≤60歲、＞60歲）、性別（分為男、女）、腫瘤大?。ǚ譃椋? cm、≥3 cm）、術(shù)前CEA水平（分為≤5 U/mL、＞5 U/mL）、術(shù)前CA125水平（分為≤35 U/mL、＞35 U/mL）、術(shù)前 CA19-9水平（分為≤37 U/mL、＞37 U/mL）、術(shù)前白蛋白（分為≤35 g/L、＞35 g/L）、術(shù)前總膽紅素（分為≤51.3 μmol/L、＞51.3 μmol/L）、術(shù)中出血量（分為≤400 mL、＞400 mL）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（分為≤3枚、＞3枚）、腫瘤分化程度（分為低分化、中高分化）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、脈管是否癌栓、神經(jīng)是否侵犯、術(shù)后是否輔助化療等。

1.3 研究結(jié)局及隨訪

采用電話或門診復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，了解復(fù)發(fā)情況，隨訪時(shí)間截至術(shù)后1年或患者失訪。術(shù)后每3個(gè)月隨訪1次。主要研究結(jié)局為術(shù)后早期復(fù)發(fā)，其定義為無復(fù)發(fā)生存時(shí)間≤1年，無復(fù)發(fā)生存時(shí)間指從術(shù)后開始至患者復(fù)發(fā)的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.4.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；分類數(shù)據(jù)采用n（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。將單因素分析P＜0.15的因素納入多因素logistic回歸，并執(zhí)行逐步回歸，以分析影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（OR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。基于危險(xiǎn)因素構(gòu)建術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)估模型的區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線和Hosmer?Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)估校準(zhǔn)度，決策曲線評(píng)估臨床實(shí)用性。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2017年6月—2019年7月共137例患者符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入最終分析，平均年齡（55.1±13.6）歲，男性82例，女性55例，術(shù)后早期復(fù)發(fā)58例（42.3%）。早期復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組患者一般資料比較詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of the two groups of patients

2.2 影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素分析

將單因素分析P＜0.15的因素（包括年齡、腫瘤大小、術(shù)前CA19?9水平、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和脈管癌栓），納入多因素logistic回歸，并執(zhí)行逐步回歸，結(jié)果顯示，腫瘤大小≥3 cm、術(shù)前CA19?9水平＞37 U/mL、腫瘤分化程度低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚是影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

2.3 術(shù)后早期復(fù)發(fā)列線圖模型的建立與評(píng)價(jià)

以腫瘤大小、術(shù)前CA19?9水平、腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為預(yù)測(cè)因素成功構(gòu)建了預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型，其中對(duì)預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)貢獻(xiàn)最大的因素為腫瘤分化程度，見圖1。該列線圖模型的AUC為0.807（95%CI：0.729～0.885，P＜0.001），表明該模型具有良好的區(qū)分度，見圖2。校正曲線和Hosmer?Lemeshow檢驗(yàn)顯示，校正曲線與45°斜線靠近，表明模型具有良好的校準(zhǔn)度（P=0.569），見圖3。

圖1 預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖Fig.1 A nomogram for predicting early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer cancer

圖2 列線圖預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的ROC曲線Fig.2 ROC curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

圖3 列線圖預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線Fig.3 Calibration curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

2.4 列線圖模型的臨床實(shí)用性

列線圖預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床決策曲線結(jié)果顯示，“Model線”離“None線”和“All線”較遠(yuǎn)，說明列線圖具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，見圖4。如圖所示，但預(yù)測(cè)概率為22%的患者界定為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者而采取干預(yù)時(shí)，患者將從中獲益而不損傷其他人的利益。

圖4 列線圖預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床決策曲線Fig.4 Decision curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

3 討論

胰頭癌惡性程度高，大部分患者就診時(shí)已處于局部進(jìn)展期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，且即使行根治術(shù)，術(shù)后仍有一半以上的患者發(fā)生早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后并不理想［7?9］。本研究結(jié)果顯示，納入的137例胰頭癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率高達(dá)42.3%，由此可見個(gè)體化預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是亟待解決的問題。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥3 cm、術(shù)前CA19?9水平＞37 U/mL、腫瘤分化程度低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚是影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，基于這些危險(xiǎn)因素成功構(gòu)建了術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型，且模型具有良好的預(yù)測(cè)效能和臨床實(shí)用性，有助于早期篩選術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

既往大量研究已表明腫瘤大小是影響患者預(yù)后的重要因素［10?12］，本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥3 cm是影響早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。一般而言，腫瘤越大，腫瘤細(xì)胞向周邊轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)越多，腫瘤微環(huán)境中的微轉(zhuǎn)移灶也越多，因此更容易復(fù)發(fā)［13?14］。CA19-9是目前公認(rèn)的評(píng)估胰腺癌糖基化異常的標(biāo)志物，主要用于評(píng)估可切除性、復(fù)發(fā)性、治療效果和預(yù)后［15?16］。CA19-9升高提示腫瘤具有較高的惡性生物學(xué)行為，也提示腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［17?18］。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19?9水平＞37 U/mL是影響早期復(fù)發(fā)的因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素之一，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多越容易早期復(fù)發(fā)［19］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，從理論上可能存在高度相關(guān)，為避免共線性對(duì)logistic回歸模型的影響，本研究僅納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚的患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。胰腺癌術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此推薦術(shù)后輔助化療，以延緩腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間，改善患者預(yù)后［20］。但本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并不是影響早期復(fù)發(fā)的因素，可能與術(shù)后輔助化療對(duì)1年內(nèi)腫瘤早期復(fù)發(fā)作用有限有關(guān)，亦有可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

本研究基于獨(dú)立的危險(xiǎn)因素建立了列線圖模型，且該模型具有一定的臨床可解釋性，此外這些因素在臨床上易于獲得，因此也簡單易用。對(duì)模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，該列線圖模型的AUC為0.807，表明該模型具有良好的區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線和Hosmer?Lemeshow檢驗(yàn)顯示具有良好的校準(zhǔn)度；決策曲線表明列線圖預(yù)測(cè)胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床應(yīng)用價(jià)值較高，當(dāng)預(yù)測(cè)概率為22%的患者界定為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者而采取干預(yù)時(shí)，患者將從中獲益而不損傷其他人的利益。

綜上所述，胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)率較高，腫瘤大小≥3cm、術(shù)前CA19?9水平＞37U/mL、腫瘤分化程度低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚是影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，基于這些因素構(gòu)建的早期復(fù)發(fā)列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)效能和臨床價(jià)值，臨床實(shí)踐中可以綜合分析影響患者術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以訂制個(gè)體化新輔助或輔助治療方案。但本研究為單中心、回顧性研究，后期仍需開展前瞻性、多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。