梁玲霞 趙 猛 李樹法 李 偉

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是持續(xù)的高糖血癥通過影響各種代謝途徑造成周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一種疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)DPN在糖尿病患者中的發(fā)生率已高達(dá)60%，成為最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。臨床中DPN常通過相應(yīng)的臨床表現(xiàn)及肌電圖檢測(cè)來進(jìn)行診斷，但由于患者早期臨床癥狀隱匿不易發(fā)覺，且肌電圖檢查為有創(chuàng)操作，有部分患者不耐受，常因拒絕檢查而延誤診療。本研究旨在通過利用常見臨床指標(biāo)來預(yù)測(cè)DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以達(dá)到對(duì)高危人群進(jìn)行及早干預(yù)的目的。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2018年5月～2019年8月筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科住院患者為研究對(duì)象，198例研究對(duì)象中，DPN組患者111例，平均年齡為58.66±11.50歲，病程9(5,15)年；NDPN組患者87例，患者平均年齡為49.64±11.30歲，病程3(0.5,7.0)年。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往明確診斷為T2DM；②診斷時(shí)或之后出現(xiàn)肢體疼痛、麻木、感覺異常等神經(jīng)受損的臨床癥狀；③肌電圖中有2條或2條以上周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢(上肢周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度<45m/s),下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度<40m/s為周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病(T1DM)、特殊類型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病及妊娠糖尿病者；②既往有自身免疫性疾病者；③并發(fā)T2DM酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷等急性并發(fā)癥者；④電解質(zhì)紊亂或存在其他內(nèi)分泌疾患者；⑤近期出現(xiàn)各種急性、慢性重度感染，創(chuàng)傷、手術(shù)者；⑥其他病因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變；⑦資料不全者。

2.研究方法：所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為研究對(duì)象晚上10：00時(shí)后禁食、禁水，于次日清晨8：00時(shí)空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘窩正中靜脈血檢測(cè)空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹C-肽(FC-P)、餐后2h C-肽(2h C-P)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、K+、Na+、尿微量白蛋白(UMA)，計(jì)算血漿滲透壓(POP)=(Na++K+)×2+空腹血糖+尿素氮(mmol/L)。HbA1c由全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)，采用全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司)放射免疫法測(cè)定尿微量白蛋白,羅氏Cobase602全自動(dòng)電化學(xué)免疫分析儀檢測(cè)血糖、血脂、肝、腎功能等。采用筆者醫(yī)院丹麥Keypoint肌電圖誘發(fā)電位儀進(jìn)行周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)的監(jiān)測(cè)，注意檢查前無劇烈運(yùn)動(dòng)、無肌肉拉傷等外界因素干擾，在室溫21～26℃范圍內(nèi)，由專業(yè)人員操作。

結(jié) 果

1.一般臨床資料比較:DPN組患者的年齡、病程、FBG、HbA1c、UMA、POP明顯高于NDPN組，F(xiàn)C-P、2h C-肽、雙側(cè)腓總神經(jīng)MCV、雙側(cè)腓腸神經(jīng)SCV、正中神經(jīng)MCV、正中神經(jīng)SCV低于NDPN組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

2.周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的多元線性回歸分析:以患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度為因變量，部分臨床指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的年齡、HbA1c、2h C-肽、UMA是周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常的影響因素，詳見表2。

表2 周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的多元線性回歸分析

3.影響因素對(duì)DPN的預(yù)測(cè)價(jià)值分析:為研究這些影響因素對(duì)診斷DPN是否具有預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)其進(jìn)行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),年齡、HbA1c、2h C-肽、UMA預(yù)測(cè)DPN的曲線下面積分別為0.700(P=0.000)、0.673(P=0.000)、0.763(P=0.000)、0.651(P=0.000)，詳見表3、圖1。

表3 獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)DPN的ROC曲線分析

圖1 不同危險(xiǎn)因素的ROC曲線比較

4.DPN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及評(píng)估:為進(jìn)一步探究DPN有效的預(yù)測(cè)因素，現(xiàn)將上述4個(gè)影響指標(biāo)納入二元Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，年齡、HbA1c、2h C-肽、UMA是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建Logistic回歸模型進(jìn)行DPN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，建立的模型方程為L(zhǎng)ogit (P)=0.086×年齡+0.143×糖化血紅蛋白-0.396×餐后2h C-肽+0.040×尿微量白蛋白-4.987，詳見表4。繪制預(yù)測(cè)P值的ROC曲線顯示,預(yù)測(cè)概率P值A(chǔ)UC為0.86，預(yù)測(cè)P值截?cái)嘀禐?.70，詳見圖2。

表4 預(yù)測(cè)模型多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖2 預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

討 論

我國(guó)T2DM的發(fā)生率已經(jīng)從過去的0.67%上升至10.40%，越來越多的人受其及其并發(fā)癥的影響[3]。DPN作為T2DM最嚴(yán)重、最常見的慢性并發(fā)癥，治療不當(dāng)可直接導(dǎo)致患者殘疾或死亡。

在出現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷的患者中發(fā)現(xiàn)，其感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)等均可受累，其中感覺神經(jīng)的損害最為明顯[4]。本研究在對(duì)兩組患者的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行組間比較分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，DPN組患者的雙側(cè)腓腸神經(jīng)SCV低于NDPN組，且與雙側(cè)腓總神經(jīng)MCV[42(38，45)m/s]比較，雙側(cè)腓腸神經(jīng)SCV[33.5(30，36)m/s]減慢更為顯著，這與瑪依努爾·買買提明等[5]的研究結(jié)果一致。這是因?yàn)橹車窠?jīng)的感覺神經(jīng)處于背根神經(jīng)節(jié)，且纖維直徑比運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維更為纖細(xì)，使得各種代謝產(chǎn)物、糖脂毒性物質(zhì)透過神經(jīng)-組織屏障更容易對(duì)感覺神經(jīng)造成影響，導(dǎo)致感覺神經(jīng)最早出現(xiàn)損傷，肌電圖檢測(cè)時(shí)表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢[6]。Hussain等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM病程較短的患者中，下肢神經(jīng)較上肢更早出現(xiàn)異常，尤其以腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速減慢最為顯著。腓腸神經(jīng)容易受損這可能與其解剖位置有關(guān)，對(duì)于糖尿病這類代謝性疾病，周圍神經(jīng)代謝所需物質(zhì)本身存在缺乏，而腓腸神經(jīng)位于肢體末梢，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)更為不足，最易受到損害。如若不及時(shí)的進(jìn)行診斷、干預(yù)，隨著T2DM病程的延長(zhǎng)，上肢周圍神經(jīng)也會(huì)逐步受累，嚴(yán)重時(shí)可影響患者日常生活。

DPN的致病因素較多且發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，在使用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)發(fā)生糖尿病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),高糖狀態(tài)下的小鼠大在4周左右就會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，8周左右出現(xiàn)熱痛覺的異常，在血糖控制不佳或未經(jīng)胰島素降糖治療的糖尿病小鼠中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢程度更為明顯，說明在高糖血癥的個(gè)體中，神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢可能要早于相應(yīng)的臨床癥狀[8]。糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)高糖狀態(tài)通過影響糖脂代謝、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)免疫等，造成周圍神經(jīng)損傷，在DPN的發(fā)生、發(fā)展中起到重要影響作用[9]。本研究分析結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、HbA1c是DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這在Nie等[10]的研究中也得到證實(shí)。在使用HbA1c單獨(dú)預(yù)測(cè)或與年齡、2h C-P、UMA聯(lián)合預(yù)測(cè)DPN的價(jià)值均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于獨(dú)立危險(xiǎn)因素的單獨(dú)預(yù)測(cè)價(jià)值。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者體內(nèi)的血清C-肽水平越低，DPN的臨床分期越嚴(yán)重[11]。本研究分析顯示DPN組患者的FCP、2h C-肽水平均低于NDPN組，且2h C-肽是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在對(duì)T2DM患者預(yù)測(cè)周圍神經(jīng)損傷中具有一定的參考價(jià)值，這說明餐后C-肽水平降低可能會(huì)影響T2DM患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[12]。同時(shí)，在對(duì)T1DM患者服用外源性C-肽或C-肽類似物的研究中發(fā)現(xiàn)，生理濃度下的C-肽替換治療可以改善體內(nèi)多種臟器的功能、結(jié)構(gòu)異常，減輕肢體末梢疼痛超敏的臨床癥狀[13，14]。相關(guān)報(bào)道指出，血清C-肽水平與糖尿病患者周圍神經(jīng)電流感覺閾值呈負(fù)相關(guān)[15]。這表明血清C-肽不僅具有保護(hù)周圍神經(jīng)，促進(jìn)C-纖維再生的能力，還可以保持周圍神經(jīng)對(duì)外界電刺激的敏感度[16]。

本研究中DPN組患者的UMA水平高于NDPN組，且UMA是DPN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)DPN還具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。由此分析尿微量白蛋白水平不僅表明腎小球的病變情況，還能反映周圍神經(jīng)的損傷程度，可作為DPN高危人群的篩選指標(biāo)，并監(jiān)測(cè)其變化。DPN的發(fā)病機(jī)制與腎臟損傷存在相同途徑，T2DM患者體內(nèi)的高糖血癥會(huì)增強(qiáng)醛糖還原酶的活性，對(duì)周圍神經(jīng)的影響主要是通過生成過量的山梨醇造成神經(jīng)細(xì)胞腫脹，髓鞘保護(hù)軸突的萎縮、脫落[17]。同時(shí)，過量的山梨醇不能及時(shí)轉(zhuǎn)化成果糖參與細(xì)胞代謝，造成糖化產(chǎn)物聚集在細(xì)胞內(nèi)，使腎臟的滲透性降低，導(dǎo)致腎臟損傷出現(xiàn)蛋白尿[18]。有實(shí)驗(yàn)使用醛糖還原酶抑制劑改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物周圍神經(jīng)的功能和結(jié)構(gòu)，在臨床上多使用抗氧化劑延緩DPN的進(jìn)展，在對(duì)出現(xiàn)尿微量白蛋白的糖尿病患者要警惕周圍神經(jīng)損傷的存在[19，20]。

綜上所述，DPN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可受多種因素的影響，對(duì)T2DM患者尤其是老年患者要嚴(yán)格控制FBG、HbA1c水平。對(duì)不愿接受肌電圖檢測(cè)的糖尿病患者，可以利用年齡、HbA1c、2h C-肽及UMA聯(lián)合預(yù)測(cè)并發(fā)DPN的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高?；颊呒霸邕M(jìn)行干預(yù)，通過降糖、降脂等藥物治療，聯(lián)合優(yōu)質(zhì)的飲食習(xí)慣，適當(dāng)?shù)捏w育運(yùn)動(dòng)可延緩周圍神經(jīng)損傷的進(jìn)展。