李海紅，楊建凱(綜述)，宋國智*(審校)

(1.河北省邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)外五科，河北 邯鄲 056001；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 石家莊 050052)

煙霧病是一種病因不明的、以雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始部慢性進行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)顱底異常血管網(wǎng)形成的一種腦血管疾病[1]。煙霧病可分為無癥狀性煙霧病和癥狀性煙霧病，癥狀性煙霧病又可以分為出血性煙霧病和缺血性煙霧病，其中又以出血性卒中發(fā)病的煙霧病對神經(jīng)功能損傷最為嚴重，國內(nèi)單中心統(tǒng)計出血性煙霧病的出血形式包括腦室內(nèi)出血(39.8%)、腦實質(zhì)內(nèi)出血(36.4%)、腦出血破入腦室(14.1%)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(9.7%)[2]。因此在煙霧病的治療中對出血風險的評估尤為重要。

1 出血預測因素的研究意義

出血性煙霧病有潛在反復出血的風險，據(jù)報道，近半數(shù)成人煙霧病患者在疾病進展過程中發(fā)生顱內(nèi)出血，導致不良結(jié)局[3]。顱內(nèi)外搭橋手術早先應用于缺血性煙霧病，術后可觀察到煙霧血管減少，這被認為是可減少煙霧血管的血流動力學跨壁壓力，同樣搭橋手術也可減少出血性煙霧病的腦血管血流動力學壓力，從而起到預防再出血的作用[4]。越來越多的研究逐漸證實，作為一種積極的治療方式，外科血運重建手術相比保守治療能夠有效降低出血性煙霧病再出血的發(fā)生率[5-6]。尤其是直接血運重建，可能是治療出血性煙霧病的最佳治療策略[7]?；谑中g的有效性治療，對于有潛在出血傾向的煙霧病的出血預測因素的研究具有重要臨床意義。

2 腦微出血(cerebral microbleeds，cMBs)對煙霧病出血的預測作用

微出血均可以發(fā)生在出血性煙霧病和缺血性煙霧病以及無癥狀煙霧病患者，且無年齡和性別差異。但成人煙霧病具有較高的cMBs發(fā)生率。2008年即有文獻研究認為多發(fā)腦微出血是煙霧病繼發(fā)出血的預測因子[8]。Sun等[9]研究成人煙霧病患者cMBs分布模式和顱內(nèi)動脈造影特征之間的關系，結(jié)果顯示cMBs較多位于深部及腦室周圍白質(zhì)，這可能與脈絡膜前動脈和后交通動脈擴張密切相關，是腦室出血的預測因子。Kazumata等[10]研究結(jié)果進一步證實cMBs可作為煙霧病易出血微血管病變的標記物，有助于醫(yī)生篩選出手術患者從而防止?jié)撛诔鲅渲械陌l(fā)生。相關影像學研究指出cMBs可通過MRI檢查被發(fā)現(xiàn)，且出血性煙霧病具有較高的無癥狀cMBs的發(fā)病率，相比T2WI，磁共振相位敏感成像和磁敏感成像能更好地檢測出腦微出血[11]。

提早行血運重建手術能減少煙霧病患者cMBs發(fā)生率，研究顯示，在兒童期行血運重建的成人煙霧病患者的無癥狀cMBs發(fā)生率明顯低于對照組，其機制可能在于新建血管旁路改善了腦血流動力學壓力[12]。cMBs可作為出血卒中的預測因子，長期隨訪cMBs可以用來評估煙霧病患者病情。一項平均隨訪超過43個月的研究結(jié)果顯示伴有cMBs的未經(jīng)治療的煙霧病患者當中，大約6.9%的患者新發(fā)了微出血灶，另外同樣有6.9%的患者發(fā)生了出血卒中，且均為此前發(fā)現(xiàn)有無癥狀cMBs的患者[13]。有文獻報道了一例61歲女性無癥狀的煙霧病患者觀察6個月后由原單一微出血灶再發(fā)兩處微出血，遂行聯(lián)合血運重建手術，術后隨訪7年無腦血管意外事件發(fā)生及再發(fā)微出血，此獲益病例為評估及隨訪無癥狀煙霧病方面提供了有益借鑒[14]。對于無癥狀性煙霧病患者，外科血管重建術可能有助于減少新發(fā)cMBs及煙霧血管形成和預防腦血管意外事件，盡管其對無癥狀煙霧患者的普遍獲益尚未確定。此外，與亞洲國家的報道相反，歐洲煙霧病患者的cMBs并不多見，且在顱內(nèi)解剖部位分布有所不同[15]。亞洲患者cMBs更多的分布于腦室周圍白質(zhì)，而歐洲患者大部分(64%)分布于腦葉灰白質(zhì)交界處。這反應出煙霧病患者中可能存在種族差異，但仍需進一步大宗病例及長期隨訪的研究。

3 伴發(fā)動脈瘤的煙霧病

在煙霧病患者中伴發(fā)動脈瘤發(fā)病率大致為3%～14%，多見于出血性煙霧病，長期存在的血流動力壓學力、病理和解剖因素可能導致動脈瘤的形成，破裂率較高[16]，Ge等[17]報道其發(fā)病率為3.9%，代償側(cè)支血管上的動脈瘤或Willis環(huán)囊性動脈瘤破裂被認為是煙霧病出血或再出血的病因之一。基于位置及發(fā)病機制和血流動力學特征，煙霧病伴發(fā)的動脈瘤通常分為兩類，即位于Willis環(huán)“主動脈”的真性動脈瘤，以及位于側(cè)支吻合血管網(wǎng)上的外周動脈瘤，也即由梭性動脈瘤或夾層動脈瘤破裂所致的假性動脈瘤[18]。

煙霧病伴發(fā)的動脈瘤多位置深且血管結(jié)構脆弱，且合并血流動力學損害，目前尚無一致性的治療意見。對于動脈瘤的治療應是個體化的，需綜合評估各種手術策略實施的利弊，包括開顱夾閉或血管內(nèi)栓塞，聯(lián)合或僅行血運重建。積極的外科干預治療伴發(fā)動脈瘤的煙霧病可明顯降低病死率及再出血率[19]。位于Willis環(huán)動脈瘤的治療策略和技術具有較大的臨床可行性，Willis環(huán)動脈瘤治療的必要性也得到公認。神經(jīng)介入突飛猛進的發(fā)展為各種復雜動脈瘤的栓塞提供了可能性，Willis環(huán)動脈瘤以血管內(nèi)栓塞為首要選擇，但仍需長期隨訪及復查，開顱夾閉術較為成熟，但作為一種創(chuàng)傷較大的手術方式，尤其后循環(huán)動脈瘤風險更高，作為治療的備選方案[20]。但煙霧病合并側(cè)支吻合血管或外周動脈上的動脈瘤的治療在臨床工作中仍具挑戰(zhàn)性。長期來看，伴有側(cè)支吻合動脈的動脈瘤的出血性煙霧病具有較高的再出血風險，但動脈瘤位置和再次出血部位可能不符，動脈瘤破裂不是再出血的單一因素，而側(cè)支血管血流增多和血流動力學壓力過大是引起動脈瘤形成和出血的主要原因[21]。動脈瘤的出現(xiàn)提示可能存在超負荷代償，反應出血流動力學壓力過大，相應的出血風險增大，因此其可以作為煙霧病發(fā)生出血或再出血的預測因子。

在煙霧病伴發(fā)動脈瘤的治療方面，國內(nèi)單中心治療經(jīng)驗報道中，對于適合栓塞或夾閉的病例均行血運重建術聯(lián)合夾閉或栓塞。而在13例未行夾閉和栓塞而單純行血運重建手術的煙霧病的外周動脈瘤中，12例在隨訪中動脈瘤自發(fā)閉塞[22]。因此對于外周動脈瘤的治療策略，經(jīng)血運重建后觀察是一種可行性的替代方案。對于大多數(shù)患者推薦行血運重建手術，一方面手術改善腦血液循環(huán)，另一方面，減少血流動力學應力，從而能防止動脈瘤的破裂[17]。

4 脈絡膜側(cè)支動脈和后循環(huán)動脈

Morioka等[23]研究顯示，出血性煙霧病患者的脈絡膜前動脈和后交通動脈擴張及異常分支增生明顯，認為其是成人煙霧病出血卒中的敏感性和特異性預測指標。而在對出血性煙霧病非出血腦半球的研究中，出血性煙霧病的非出血半球的再出血的年風險率為2%，與無癥狀煙霧病相似。通過分析，存在脈絡膜側(cè)支吻合(包括脈絡膜前動脈、脈絡膜后外側(cè)動脈及脈絡膜后內(nèi)側(cè)動脈)的分組年出血風險明顯高于無脈絡膜側(cè)支吻合組，且出血部位與脈絡膜側(cè)支吻合區(qū)相對應，脈絡膜側(cè)支血管的存在是非出血半球再出血的高危因素，是再出血的主要原因[24]。國內(nèi)的研究也證實此結(jié)論，并進一步指出脈絡膜后外側(cè)動脈吻合是復發(fā)性出血的重要危險因素[25]。當然仍需要進一步的研究以確定再出血的危險因素，以指導制定非出血半球和無癥狀患者的最佳治療策略。

出血性煙霧病再出血的風險與初次出血的部位也有一定的相關性。出血發(fā)生在丘腦、顳葉后部、頂葉、枕葉、側(cè)腦室后部及三角區(qū)、胼胝體后半部被定義為“后部出血”，其出血的責任血管通常為脈絡膜動脈和大腦后動脈穿支血管。研究顯示，以上部位的再出血風險高于其他部位，且血運重建后對于再次出血的預防意義更大，這類患者相比保守治療獲益更多[26]。Yamamoto等[27]研究顯示，無癥狀煙霧病除具有較低的鈴木分期外，其大腦后動脈狹窄或閉塞程度遠低于出血性煙霧病，認為煙霧病的鈴木分期和大腦后動脈的累及可同時或單獨進展繼而發(fā)生缺血或出血卒中事件。脈絡膜側(cè)支吻合是后部出血的主要原因，同時大腦后動脈累及是“后部出血”的獨立因素，分析原因：其一，大腦后動脈狹窄導致后部腦缺血，相應增加脈絡膜側(cè)支的血流動力學壓力；其二，促進了丘腦側(cè)支吻合的發(fā)育[28]，這種現(xiàn)象有人稱之為“后基底moyamoya”[29]。因此，脈絡膜側(cè)支吻合、疾病分期進展和大腦后動脈受累可能預示較高的出血風險，磁共振血管成像作為無創(chuàng)檢查可嚴密隨訪監(jiān)測以上指標。研究表明，通過直接血運重建可改善脈絡膜前動脈和后交通動脈及其分支的異常擴張，且與降低再出血率存在相關性[30]。

5 直接搭橋術后再出血

直接血運重建術后再出血是較罕見的并發(fā)癥，發(fā)生率仍不確切，且患者預后較差，甚至是致命性的，有文獻報道在3.6%[31]，較早的文獻報道為5%[32]，普遍認為術后再出血與直接搭橋術后高灌注綜合征有關，常規(guī)行腦血流量(cerebral blood flow，CBF)檢測是十分必要的。Ishikawa等[33]應用局部CBF增幅改變預測直接血運重建后出血性高灌注綜合征發(fā)生，其研究結(jié)果認為相比對側(cè)腦局部CBF增加30%，以及相比術前局部CBF增加50%是出血性高灌注綜合征的預測因子。高灌注的預防及治療仍以傳統(tǒng)的嚴格控制收縮壓在120～140 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)或更低(90～120 mmHg)的區(qū)間為主要手段，在日本、依達拉奉廣泛應用在預防高灌注綜合征，但并無證據(jù)表明可以預防高灌注相關的術后腦出血。術后出血的確切機制仍不完全清楚，需要進一步的研究建立預測和預防搭橋術后顱內(nèi)出血的方法[31]。

6 其他

6.1蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH) 以非動脈瘤破裂的SAH發(fā)病的煙霧病未引起過多關注，普遍認為SAH在出血性煙霧病中發(fā)病率并不高，但有報道SAH占總出血形式的9.7%，遠高于預期[2]。以SAH起病的出血性煙霧病研究也較少，以個案報道較多，推測其為硬膜和大腦皮層的吻合血管破裂所致[34]。國內(nèi)學者基于較多樣本的研究指出SAH有出血半球相對無出血半球具有更豐富的硬膜支代償吻合，在蛛網(wǎng)膜下腔在無足夠的支撐下，硬膜代償吻合血管更易破裂，可能與SAH相關，尤其是眼動脈的腦膜支和腦膜中動脈吻合支[2]。對具有豐富硬膜側(cè)支代償煙霧病患者的隨訪及院外建議中，應包括運動方式的指導意見。

6.2特殊臨床類型 最近有研究提出一類特殊類型患者，即“兒童期發(fā)病”的成人煙霧病患者，認為其具有更高的出血卒中風險[35]。這類患者平均年齡較成人煙霧病發(fā)病的高峰年齡小10歲，造影顯示豆紋動脈側(cè)支及脈絡膜側(cè)支代償更豐富，原因可能是兒童期對腦血流量的高需求促進了補償腦缺血的煙霧血管的發(fā)育，成年后反而帶來出血卒中的高風險。另外，此類患者經(jīng)過間接血運重建后相比其他成人煙霧病患者，能更好地建立側(cè)支血管?；谶@些臨床和造影特征表現(xiàn)，因此筆者認為可以將這一類患者歸于一類特殊的臨床類型，有助于研究出血卒中的潛在發(fā)病機制，同時為臨床治療決策提供幫助。

綜上所述，煙霧病的發(fā)病機制仍不明確，治療手段仍局限于外科血運重建，因此，對于出血性煙霧病，相關出血風險因素的研究仍需在多中心進一步開展，從而完善和擴大外科手術干預的指征，使外科干預時機更科學及精準，使得煙霧病患者獲益最大化。