陳峰 徐飛龍 馬萌 洪昀

摘要：目的：藥師參與的1例肺移植術(shù)后腎功能不全患者藥物治療方案調(diào)整和藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程，探討肺移植術(shù)后藥物治療在腎功能不全患者中的合理應(yīng)用，為制定個(gè)體化給藥方案提供經(jīng)驗(yàn)。方法：藥師根據(jù)患者的病情變化，及時(shí)調(diào)整治療方案與免疫抑制劑的用量。結(jié)果：通過(guò)對(duì)患者治療方案的優(yōu)化，病情好轉(zhuǎn)，腎功能基本恢復(fù)正常。結(jié)論：體現(xiàn)了藥師開展藥學(xué)服務(wù)在患者合理用藥、降低不良反應(yīng)過(guò)程中的積極作用。

關(guān)鍵詞：藥物相互作用;血藥濃度;肺移植術(shù)后;腎功能不全;藥學(xué)監(jiān)護(hù)

1983 年首例肺移植成功后[1]，肺移植已成為治療終末期肺實(shí)質(zhì)和肺血管疾病的重要手段之一。由于移植患者術(shù)后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，免疫功能低下，容易繼發(fā)感染，而感染是影響肺移植術(shù)后病人長(zhǎng)期生存的重要原因之一。他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）是一種常用的免疫抑制維持治療藥物，由于其免疫抑制作用較強(qiáng)，且可逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的排斥反應(yīng)，在臨床上廣泛應(yīng)用于器官移植受者[2]。在臨床用藥中，他克莫司治療窗狹窄極易發(fā)生因穩(wěn)態(tài)血藥濃度過(guò)低導(dǎo)致的抗排斥反應(yīng)不足或過(guò)高導(dǎo)致的器官毒性，且它與許多藥物同服會(huì)產(chǎn)生相互作用，易引起腎毒性等不良反應(yīng)[3]。在治療過(guò)程中，既要有效控制感染，又要考慮免疫抑制劑與其他藥物的相互作用，同時(shí)要兼顧患者腎功能狀況，使藥物治療更加有效，而藥物不良反應(yīng)更少，因此有必要對(duì)患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)。本文通過(guò)1 例腎功能不全肺移植患者并發(fā)肺部感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)的實(shí)踐，結(jié)合藥物治療過(guò)程，對(duì)藥師如何有針對(duì)性地開展藥學(xué)服務(wù)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)等進(jìn)行總結(jié)和分析，促進(jìn)合理用藥。

1. 病史摘要及治療經(jīng)過(guò)

患者男性，63歲，因“有單肺移植術(shù)后11月余，發(fā)現(xiàn)肌酐升高16天”入院。目前口服他克莫司膠囊（3mg，q12h）維持治療?；颊哌^(guò)去體質(zhì)良好。有高血壓病史2余年，口服“氨氯地平片1片，qd”降壓，血壓控制尚可。初步診斷：1.肺移植狀態(tài)（右肺），2.間質(zhì)性肺炎（左側(cè)），3.急性腎功能損害，4.高血壓病。

患者住院期間，主要給予哌拉西林他唑巴坦針抗感染，嗎替麥考酚酯、他克莫司、潑尼松抗排異，氨氯地平片降壓，托拉塞米針利尿，復(fù)方α-酮酸片護(hù)腎等治療?；颊呷肟聘腥竞喜⒛I功能不全，尿量偏少，食欲差，血小板537×109？L-1升高明顯，超敏蛋白CRP210.20mg/L，尿素氮（BUN）28.22mmol？L-1，CR 523？mol？L-1。藥師針對(duì)患者病情，結(jié)合痰培養(yǎng)藥敏結(jié)果，建議給予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉針抗感染治療，5天后復(fù)查CRP43.9mg/L明顯下降，10天后體溫正常，胃納好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常CRP均正常，建議停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉針。藥師考慮有效血容量不足和他克莫司所致急性腎功能損傷可能性大，建議適當(dāng)增加甲強(qiáng)龍的用量，減少他克莫司劑量為1mg q12h，適當(dāng)補(bǔ)液并加用托拉塞米或呋塞米利尿。入科5天24小時(shí)尿量2020ml，BUN 14.70mmol？L-1，CR 206？mol？L-1，指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但監(jiān)測(cè)FK506 血藥濃度降2.3 ng？mL-1，濃度偏低，藥師建議將FK506劑量調(diào)整為3mg q12h口服，7天及10天復(fù)查FK506血藥濃度分別是5.4 ng？mL-1及8.6 ng？mL-1，腎功能分別為：BUN12.59 mmol？L-1，CR148？mol？L-1及BUN13.15mmol？L-1，CR110？mol？L-1，F(xiàn)K506濃度上升，肌酐繼續(xù)下降。13天天復(fù)查FK506血藥濃度為6.6 ng？mL-1， BUN 10.12 mmol？L-1，CR 90？mol？L-1。經(jīng)醫(yī)藥人員共同努力，患者患者恢復(fù)良好，肺部感染有效控制，腎功能恢復(fù)正常，好轉(zhuǎn)出院。藥師在其出院時(shí)對(duì)其進(jìn)行用藥教育，向其宣教適當(dāng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)及長(zhǎng)期規(guī)范規(guī)律用藥對(duì)其疾病控制的重要意義。

2. 討論：

2.1臨床藥師參與抗感染治療方案的制訂

肺移植常見及最嚴(yán)重并發(fā)癥為感染，其主要致病微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒，而肺移植術(shù)后肺炎常見病原體為革蘭陰性菌[4]。移植后出現(xiàn)感染癥狀，病原菌檢測(cè)結(jié)果未回報(bào)時(shí)，可及時(shí)依經(jīng)驗(yàn)性給予廣譜抗菌藥物以覆蓋可能的致病菌。故在感染初期，該患者選用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療，治療有效。入院后第5日痰培養(yǎng)回報(bào)為大量陰性桿菌，該菌對(duì)于此患者應(yīng)為致病菌，故繼續(xù)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。

2.2 臨床藥師參與免疫抑制藥劑量調(diào)整

肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率較高，所以正確使用免疫抑制藥是提高肺移植術(shù)后生存率的關(guān)鍵因素。免疫抑制藥治療分為誘導(dǎo)階段和維持階段。該患者已是術(shù)后11個(gè)月，處于維持階段治療。維持階段通常選擇鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制藥、抗代謝物藥和小劑量激素聯(lián)合治療。他克莫司由于不受腎功能影響，腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，現(xiàn)已全面替代環(huán)孢素的使用。由于其治療窗窄，個(gè)體差異大，因此需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，血藥濃度要求維持在8～15 ng？mL-1范圍內(nèi)?；颊吣壳八四緞┝繛?mg q12h口服，血藥濃度維持在6.6～8.6 ng？mL-1，因此仍要定期他克莫司血藥濃度，及時(shí)調(diào)整劑量。

2.3 臨床藥師關(guān)注藥物不良反應(yīng)和相互作用

肺移植術(shù)后需長(zhǎng)期服用免疫抑制藥，需關(guān)注免疫抑制藥的不良反應(yīng)及其與藥物或食物的相互作用。他克莫司常見的不良反應(yīng)有腎毒性、糖尿病、高血壓、高血脂和神經(jīng)毒性。其中腎毒性較高，出現(xiàn)血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少等臨床表現(xiàn)。定期監(jiān)測(cè)FK506血藥濃度、及時(shí)調(diào)整用藥劑量是有必要的。FK506血藥濃度處于目標(biāo)濃度上限或者移植患者出現(xiàn)腎功能異常時(shí)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。此外，有研究顯示，鈣通道阻滯劑可較好地拮抗FK506所致的急性腎毒性泛[5]。該患者血糖水平正常，急性腎功能損害，血壓高，因此建議適當(dāng)增加甲強(qiáng)龍的用量，減少他克莫司劑量，同時(shí)選用氨氯地平來(lái)降壓。

3. 小結(jié)：

盡管肺移植術(shù)后的生存率逐年提高，但其死亡率仍高于其他實(shí)體器官移植。因其長(zhǎng)期使用免疫抑制藥，肺移植的特殊性，使其易繼發(fā)感染和藥物不良反應(yīng)。本病例中，藥師基于患者腎功能不全的前提，充分考慮他克莫司具有治療指數(shù)窄、不良反應(yīng)明顯等問(wèn)題，在臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，根據(jù)患者病情發(fā)展、檢驗(yàn)指標(biāo)的變化，及時(shí)調(diào)整用藥方案。分析藥品不良反應(yīng)，積極向醫(yī)師建議治療措施，減少不良反應(yīng)帶來(lái)的損傷。此外，免疫抑制藥的個(gè)體化用藥方案也進(jìn)行了優(yōu)化。在對(duì)本例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，臨床藥師不僅參照指南參與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)為患者調(diào)整用藥方案，還根據(jù)患者情況具體分析，促進(jìn)了患者合理用藥，充分體現(xiàn)了藥學(xué)監(jiān)護(hù)在臨床治療中的價(jià)值，為臨床藥學(xué)的進(jìn)一步開展奠定了基礎(chǔ)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Cooper JD， Pearson FG， Patterson GA， et al. Technique of successful lung transplantation in humans. J Thorac Cardiovasc Surg， 1987， 93（ 2）： 173-181

[2]Tnshoff B.Immunosuppressants in organ transplantation[J]. Handb Exp Pharmacol，2019，261： 441-469.

[3]劉麗娟，賴雁威，李慧云，等. 肝移植患者他克莫司谷血藥濃度監(jiān)測(cè)意義和臨床個(gè)體化用藥調(diào)節(jié).現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展， 2015，15（ 12） ： 2281-2285

[4]張純林，李另另，鄒健，等.肺移植術(shù)后細(xì)菌感染的菌群分布及耐藥性分析.中國(guó)器官移植雜志， 2016， 37（ 2） ： 95-100

[5]袁芳，吳秀芝.他克莫司的不良反應(yīng)與臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn).解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2016，34（6）：938-940