楊靜逸

摘要：近年來，免疫治療領(lǐng)域正在飛速發(fā)展，以特異性過繼免疫細(xì)胞療法及免疫檢查點(diǎn)抗體療法為代表的新型免疫治療技術(shù)因其在臨床研究中取得的顯著療效而受到研究者、研發(fā)企業(yè)及資本的共同關(guān)注的焦點(diǎn)。其中，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T療法）因其在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等病種的治療中展現(xiàn)出顯著的治療效果而成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。隨著我國對CAR-T技術(shù)的研究不斷深入，國內(nèi)企業(yè)的積極布局和產(chǎn)業(yè)鏈的延伸，我國的CAR-T細(xì)胞治療也緊跟國際快速發(fā)展趨勢。本文總結(jié)了目前中國CAR-T細(xì)胞技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀，就該技術(shù)及產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢和前景進(jìn)行了深入的分析。

關(guān)鍵詞：嵌合抗原受體基因修飾T細(xì)胞、細(xì)胞治療、產(chǎn)業(yè)化、CAR-T

【中圖分類號】G644.5 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）12--01

一、中國的CAR-T臨床試驗(yàn)

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中取得了顯著的成功。近年來，快速發(fā)展的CAR-T臨床試驗(yàn)積極探索其潛在的應(yīng)用場景。來自clinicaltrials.gov網(wǎng)站的數(shù)據(jù)顯示，自2015年首個(gè)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了臨床試驗(yàn)注冊以來，截至2021年10月18日，中國注冊的CAR T試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到504個(gè)。

在中國504項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有422項(xiàng)為一期或一期前研究，185項(xiàng)為二期研究，5項(xiàng)進(jìn)入III期，注冊時(shí)間從2017年至2021年;中國臨床試驗(yàn)注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry， ChiCTR）是由衛(wèi)生部指定的代表中國參加世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（WHO ICTRP）的國家臨床試驗(yàn)注冊中心。ChiCTR的注冊程序和內(nèi)容完全符合WHO國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（WHO ICTRP）和國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（ICMJE）的標(biāo)準(zhǔn)。它使臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和一些必要的研究信息對公眾透明，并將注冊的試驗(yàn)信息提交給世界衛(wèi)生組織ICTRP，供全球共享。我們還發(fā)現(xiàn)，許多來自中國的CAR-T臨床試驗(yàn)已經(jīng)在ChiCTR注冊。

二、中國的CAR-T法規(guī)

2015年，衛(wèi)生部停止了細(xì)胞療法在臨床上的無管制應(yīng)用，細(xì)胞療法只能以臨床試驗(yàn)的形式進(jìn)行。對于計(jì)劃開發(fā)成藥品的項(xiàng)目，必須向前中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA），現(xiàn)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交相關(guān)IND申請。

CAR-T細(xì)胞作為一類特殊的免疫細(xì)胞，其制備和質(zhì)量控制具有特殊性。CAR-T細(xì)胞制劑制備遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的原則要求。中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會制定的《免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》和《CAR-T細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理規(guī)范》則明確了企業(yè)在免疫細(xì)胞制劑制備過程的規(guī)范。

2017年12月11日，NMPA宣布受理來自南京傳奇生物科技有限公司的首個(gè)CAR-T療法，LCAR-B38M CAR-T細(xì)胞自體回輸制劑（簡稱：LCAR-B38M細(xì)胞制劑）IND申請，截至2021年10月18日，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站信息，CDE已受理30項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)。

三、中國CAR-T細(xì)胞市場

從地區(qū)來看，北美是全球CAR-T治療市場最大的地區(qū)，2019年占總市場的60.3%。

緊隨其后的是西歐、亞太地區(qū)。展望未來，CAR-T療法市場增長最快的地區(qū)將是亞太地區(qū)和西歐，這兩個(gè)地區(qū)的復(fù)合年增長率將分別達(dá)到85.1%和32.4%。隨著可支配收入的增加和醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施的發(fā)展，預(yù)計(jì)中國的CAR-T細(xì)胞治療市場在預(yù)測期內(nèi)將有顯著增長。另外，按疾病分類的中國CAR-T市場。中國淋巴瘤和白血病的亞型與歐美不同。在淋巴瘤亞型中，我國PTCL顯著高于歐美，F(xiàn)L顯著低于歐美。我國慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)生率不到5%，遠(yuǎn)低于歐美國家。急性白血病發(fā)病率較高，靶向藥物較少，意味著CAR-T有更大的市場空間。

四、目前已上市產(chǎn)品

目前中國上市的CAR-T產(chǎn)品共有2個(gè)，靶點(diǎn)均為CD19。 2021年6月23日復(fù)星凱特靶向人CD19自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）得到國家藥品監(jiān)督管理局已正式批準(zhǔn)，這是中國首個(gè)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。阿基侖賽注射液獲批適應(yīng)癥為曾接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。2021年9月3日，藥明巨諾靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（relma-cel，商品名：倍諾達(dá)）已正式獲批上市，成為中國首個(gè)1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品。瑞基奧侖賽注射液獲批的適應(yīng)癥為曾接受過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）。

五、CAR-T未來市場展望

中國的骨髓移植費(fèi)用約為35萬元人民幣，阿基侖賽注射液在中國上市后定價(jià)為120萬元人民幣2億CAR-T細(xì)胞。國內(nèi)淋巴瘤市場CAR-T細(xì)胞市場空間預(yù)計(jì)達(dá)到42.9億元人民幣，白血病市場空間預(yù)計(jì)達(dá)到56.4億元人民幣，多發(fā)性骨髓瘤市場空間達(dá)到11.5億元人民幣，合計(jì)110.8億元人民幣。與國際市場類似，隨著技術(shù)的不斷成熟，國內(nèi)CAR-T未來也有望進(jìn)入治療一線，一旦實(shí)體瘤突破，CAR-T技術(shù)有望在卵巢癌、肝癌和前列腺癌等方向打開數(shù)百億元的市場空間。

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