尹遠(yuǎn)瀟 喻才騫 施旭 黃東暉

摘要：抗苗勒管激素（Anti-Mullerian Hormone，AMH）是生殖調(diào)控中一個(gè)非常重要的激素， 參與生殖系統(tǒng)的分化發(fā)育過程及生殖生理調(diào)節(jié)，在女性生育功能相關(guān)疾病的診斷與治療中發(fā)揮越來越重要作用。AMH不僅在評(píng)估女性卵巢儲(chǔ)備功能、預(yù)測IVF結(jié)局及絕經(jīng)年齡，還可以做為顆粒細(xì)胞腫瘤和原發(fā)性卵巢功能不全的標(biāo)志物。本文AMH在生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用及最新 進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其臨床診治提供一個(gè)參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：抗苗勒管激素; 性別分化; 卵巢儲(chǔ)備功能; 生殖內(nèi)分泌

【中圖分類號(hào)】R4 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）12--02

抗苗勒管激素最早于1947年首次發(fā)現(xiàn)于胎兒睪丸細(xì)胞中，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員之一[1]。近年來，AMH在生育相關(guān)疾病的研究中受到越來越多的關(guān)注。在女性，AMH不僅可以很好評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能、預(yù)測IVF結(jié)局及絕經(jīng)年齡，還可以做為Turner綜合征和經(jīng)促性腺激素治療的女孩支持/顆粒細(xì)胞腫瘤和原發(fā)性卵巢功能不全的標(biāo)志物[2]?，F(xiàn)已成為評(píng)估女性生殖功能不可獲缺的診斷方式。本文將就AMH目前在臨床疾病診斷中的應(yīng)用意義及其指標(biāo)進(jìn)行綜述。

1 AMH 概述

AMH是由560個(gè)氨基酸殘基組成并通過二硫鍵連接兩個(gè)相同亞基組成的糖蛋白二聚體，相對(duì)分子質(zhì)量為140000，其編碼基因位于19號(hào)染色體的短臂上，即p13.2～p13.3，具有5個(gè)外顯子[1]。

在女性中，卵泡在36周時(shí)由原始卵泡的卵泡顆粒細(xì)胞分泌，臍帶血中<2pmol/L，并在出生后增加至15pmol/L，后又出現(xiàn)明顯的下降，12月時(shí)降為8pmol/L，隨后開始增加，到4至8歲時(shí)為10.9pmol/L，再之后增加緩慢，無明顯波動(dòng)，在25歲時(shí)達(dá)到峰值（19.9;4.7-60.1pmol/L）。25歲后逐漸減少，40歲前平均每年減少1.43 pmol/L，40歲后平均每年減少0.71 pmol/L，并在絕經(jīng)后在血液中達(dá)不可檢測的水平（<2pmol/L）[3] 。

2. AMH與下丘腦-垂體-卵巢軸

越來越多的報(bào)告表明，AMH不單單是針對(duì)性腺功能還同時(shí)對(duì)包括腦回路[4]和垂體分泌分子機(jī)制[5-6]起作用。這表明AMH通過在不同水平的下丘腦-垂體-性腺（HPG）軸上起作用，可能對(duì)正常的生殖過程具有重要的神經(jīng)內(nèi)分泌作用。研究發(fā)現(xiàn)，AMH 及其受體不但在GnRH神經(jīng)元中被表達(dá)，而且在促性腺激素和性腺中也存在AMH信號(hào)傳導(dǎo)[7-8]。

最近的研究表明，小鼠的胚胎生命（E12.5）的GnRH神經(jīng)元本身會(huì)從產(chǎn)生AMH，并且這些神經(jīng)元中的AMH表達(dá)隨著年齡的增長而穩(wěn)定增長[9]。同樣的，在人類胎兒的GnRH神經(jīng)元從鼻子遷移到前腦的整個(gè)過程中也表達(dá)AMH [9]。在小鼠和人類胎兒的GnRH遷移神經(jīng)元中也表達(dá)AMHR2 [4]。宮內(nèi)注射AMHR2的中和抗體到E12.5小鼠嗅窩中時(shí)，AMHR2會(huì)阻斷GnRH神經(jīng)元在鼻中的遷移過程，使其停滯 [9]。AMHR2純合基因敲除小鼠在眼前部視前區(qū)（rPOA）的GnRH神經(jīng)元數(shù)量減少，這與雌性LH分泌降低和兩性生殖功能受損有關(guān)[9]。總而言之，這些研究結(jié)果表明AMH信號(hào)在正確地指導(dǎo)GnRH神經(jīng)元的遷移直到到達(dá)在下丘腦的最終目標(biāo)區(qū)域是必需的。

3.AMH在女性生殖領(lǐng)域的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

3.1 ? AMH可反映卵巢儲(chǔ)備功能

AMH由竇前晚期和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的，故而血清AMH含量可以立即反映卵泡的數(shù)量，可以用作卵泡儲(chǔ)備功能的指標(biāo)。卵巢功能減退指卵巢產(chǎn)生卵母細(xì)胞的能力降低，卵泡質(zhì)量下降，進(jìn)一步可發(fā)展為POF，嚴(yán)重影響女性生殖能力[10]。 因此，可以通過檢測血清AMH水平來早期發(fā)現(xiàn)患有POF傾向的人采取預(yù)防措施及時(shí)糾正月經(jīng)失調(diào)的癥狀并改善患者的圍絕經(jīng)期生活質(zhì)量避免以POF異常發(fā)生。AMH被認(rèn)為是卵巢儲(chǔ)備功能減退最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因素之一， 其界值分別為AMH0.5～1.1μg/L[11]。

相比于其它卵巢功能儲(chǔ)備指標(biāo)（如年齡、竇卵泡計(jì)數(shù)、基礎(chǔ)FSH水平、基礎(chǔ)抑制素B水平、基礎(chǔ)雌二醇水平等），AMH有著不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，如：①隨著年齡的增長，排卵正常的婦女的血清AMH水平變化早于FSH。 ②血清AMH水平在整個(gè)月經(jīng)周期和不同周期基本穩(wěn)定，而其它激素在月經(jīng)周期波動(dòng)很大。 ③AMH不參與下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，因此受其他激素的調(diào)節(jié)和干擾較少。④AMH代表竇卵泡及竇前卵泡的功能，更能反應(yīng)卵巢的儲(chǔ)備功能。故而目前可以認(rèn)為AMH是反映卵巢儲(chǔ)備功能的最佳指標(biāo)[12]。

3.2 AMH可診斷多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合征（PCOS）是生育年齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾。研究表明，PCOS患者血清中雌激素、雄激素、維生素D等指標(biāo)的含量以及胰島素抵抗、身體質(zhì)量指數(shù)均發(fā)生異常改變，其竇卵泡數(shù)目較正常育齡期婦女升高約 2 ～ 3 倍[13]。徐金龍等對(duì)480例PCOS患者的實(shí)驗(yàn)中，PCOS患者的AMH水平明顯高于同齡對(duì)照組，且與其小竇卵泡數(shù)目的增加緊密相關(guān)，提示AMH可以作為PCOS的有效實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)[14]。但是，目前AMH診斷東亞人群PCOS的參考值區(qū)間尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Rosenfield 等認(rèn)為，AMH 血清學(xué)檢測指標(biāo)大于 6.7 ng/m L 時(shí)對(duì) PCOS 的診斷具有預(yù)測價(jià)值，而當(dāng)其大于10.7 ng / m L 時(shí)，對(duì) 無 癥 狀 的 卵 巢 多 囊 樣 改 變 （ polycystic ovarian morphology，PCOM） 患者同樣具有一定的預(yù)測價(jià)值[15]。Homburg 等研究表明，AMH 血清學(xué)檢測指標(biāo)大于 6.72ng / m L時(shí)，對(duì) PCOS 診斷的敏感性為 60%，特異性為 98. 2%[16]。而 Sathyapalan 等指出當(dāng)血清 AMH 含量大于 6.44 ng/m L時(shí)，對(duì) PCOS 診斷的敏感性為 41%，特異性為 86%[17]。值得注意的是，有研究表明，診斷為下丘腦性腺功能減退的患者也可以出現(xiàn)血清AMH值的升高且，有36%的患者達(dá)到了鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)的PCOS診斷指標(biāo)[18]。另有人認(rèn)為妊娠期血清AMH過高的女性可以通過再編碼的機(jī)制使其胎兒成年后患PCOS的概率大幅度升高，且該過程可以被GnRH拮抗劑阻斷[19]。

3.3 AMH可預(yù)測卵巢早衰及絕經(jīng)

卵巢早衰（POF）指40歲以前卵巢功能的喪失，可被認(rèn)為是絕經(jīng)前期。Ska?ba et al.發(fā)現(xiàn)在POF患者AMH水平非常低或不可檢測，平均為0.65±1.81 pmol/l（0.09±0.25 ng/ml）;繼發(fā)性閉經(jīng)超過3年的POF患者，血清AMH平均為0.16±0.10pmol/l（0.02±0.015ng/ml）[20]。同樣，AMH對(duì)絕經(jīng)時(shí)間也有很高的預(yù)測力[21]。Tehrani 等研究也顯示 AMH 水平在 2.8 nmol/L（0.39 ng/mL）以下時(shí)，預(yù)測6 年后絕經(jīng)的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為 0.90 和0.76[22]。 Freeman et al. 報(bào)道45-48歲婦女如AMH<0.2ng/ml，平均5.99年后會(huì)絕經(jīng);35-39歲婦女如AMH<0.2ng/ml，平均9.94年絕經(jīng)[23]。目前認(rèn)為AMH是診斷POF及預(yù)測AMH的非常有用的臨床標(biāo)志物。

3.4 AMH評(píng)估卵巢對(duì)控制性超排卵的反應(yīng)性

卵巢反應(yīng)性是由卵巢儲(chǔ)備功能決定的，是指卵巢在輔助生殖周期或促排卵過程中對(duì)外源促性腺激素刺激的反應(yīng)。研究表明AMH和竇卵泡計(jì)數(shù)比患者年齡、FSH、雌二醇和抑制素B更能預(yù)測卵巢對(duì)控制性卵巢刺激的反應(yīng);在臨床應(yīng)用中，AMH可能有助于預(yù)測低反應(yīng)和周期取消，以及高反應(yīng)和卵巢過度刺激綜合征[24]。孟丹等的研究表示，以1.87ng/ml為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測卵巢低反應(yīng)，其特異度為78.3%，敏感度為86.4%;以5.22ng/ml為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測卵巢高反應(yīng)，其特異度為75.5%，敏感度為68.0%[25-26]。

3.6 AMH可評(píng)估卵巢顆粒細(xì)胞瘤的預(yù)后

AMH僅由卵泡的顆粒細(xì)胞在女性體內(nèi)分泌，因此它是來源于這些細(xì)胞的腫瘤的一個(gè)非常有用的標(biāo)記物。卵巢顆粒細(xì)胞瘤（granulosa cell tumor，GCT）約占卵巢腫瘤的3%至5%。近幾年來，隨著越來越多的研究，人們漸漸將血清AMH看做GCT的一種腫瘤標(biāo)志物，其敏感性達(dá)76～93%[26]。早期GCT細(xì)胞膜可以特異性表達(dá)AMH，表明AMH可以用于GCT早期診斷，并可為卵巢 GCT 與其它卵巢腫瘤相鑒別提供診斷依據(jù) [27]。AMH水平的升高甚至可能在16個(gè)月前出現(xiàn)臨床顯性腫瘤。高、中度分化的GCT中AMH表達(dá)明顯地比低度分化的GCT高，提示其對(duì)疾病的預(yù)后有一定價(jià)值[28]。因此AMH是卵巢顆粒細(xì)胞瘤一個(gè)非常敏感和特異的標(biāo)記物。

目前對(duì)于AMH的研究又有了許多新的進(jìn)展，尤其是在其對(duì)于下丘腦-垂體-性腺軸的影響，但是這方面仍然有問題遺留，沒有得到解決，需要對(duì)此進(jìn)行更多更深入的研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Josso，N & N.D，Clemente. Transduction pathway of anti-Müllerian hormone， a sex-specific member of the TGF-β family[J]. Trends in Endocrinology and Metabolism， 2003， 14（2）：91-97.

[2] Weintraub，A & T，Eldar-Geva. Anti-mullerian hormone （AMH） determinations in the pediatric and adolescent endocrine practice[J]. Pediatric endocrinology reviews： PER， 2017， 14（4）： 364-370.

[3] Hagen，C，P & L，Aksglaede & K，S?rensen， et al. Serum levels of anti-Mullerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome patients[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， 2010， 95（11）： 5003-5010.

[4] Cimino I， Casoni F， Liu X et al （2016） Novel role for anti-Müllerian hormone in the regulation of GnRH neuron excitability and hormone secretion. Nat Commun 7：10055

[5]Garrel G， Racine C， LH?te D et al （2016） Anti-Müllerian hormone： a new actor of sexual dimorphism in pituitary gonadotrope activity before puberty. Sci Rep 6：23790

[6] Garrel G， Denoyelle C， LH?te D et al （2019） GnRH transactivates human AMH receptor gene via Egr1 and FOXO1 in gonadotrope cells. Neuroendocrinology 108：65–83

[7] Kereilwe O， Kadokawa H （2019） Bovine gonadotrophs express anti-Müllerian hormone （AMH）： comparison of AMH mRNA and protein expression levels between old Holsteins and young and old Japanese Black females. Reprod Fertil Dev 31：810–819

[8] Salmon NA， Handyside AH， Joyce IM （2004） Oocyte regulation of anti-Müllerian hormone expression in granulosa cells during ovarian follicle development in mice. Dev Biol 266：201–208

[9] Malone SA， Papadakis GE， Messina A et al （2019） Defective AMH signaling disrupts GnRH neuron development and function and contributes to hypogonadotropic hypogonadism. Elife 8：1

[10]張瑜， 楊菁， 張珺. 抗苗勒管激素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 25（12）： 1130-1135.

[11] Romanski PA， Bortoletto P， Rosenwaks Z， Schattman GL. Delay in IVF treatment up to 180 days does not affect pregnancy outcomes in women with diminished ovarian reserve. Hum Reprod. 2020 Jul 1;35（7）：1630-1636.

[12] Shrikhande L， Shrikhande B， Shrikhande A. AMH and Its Clinical Implications. J Obstet Gynaecol India. 2020 Oct;70（5）：337-341.

[13] Pigny，P & S，Jonard & Y，Robert， et al. Serum anti-Mullerian hormone as a surrogate for antral follicle count for definition of the polycystic ovary syndrome[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， 2006， 91（3）： 941-945.

[14] 徐金龍， 王依屹， 蔣國靜， 等. 血清抗苗勒氏管激素檢測在多囊卵巢綜合征中的臨床應(yīng)用[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2017， 38（1）： 35-36.

[15] Rosenfield，R，L & K，Wroblewski & V，Padmanabhan， et al. Antimüllerian hormone levels are independently related to ovarian hyperandrogenism and polycystic ovaries[J]. Fertility and sterility， 2012， 98（1）： 242-249. e4.

[16] Homburg，R & A，Ray & P，Bhide， et al. The relationship of serum anti-Mullerian hormone with polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome： a prospective cohort study[J]. Human Reproduction， 2013， 28（4）： 1077-1083.

[17] Sathyapalan，T & A，Al‐Qaissi & E，S，Kilpatrick， et al. Anti‐Müllerian hormone measurement for the diagnosis of polycystic ovary syndrome[J]. Clinical endocrinology， 2018， 88（2）： 258-262.

[18] Amoon Alemyar， Anne-Lotte L F van der Kooi， Joop S E Laven， Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Morphology in Women With Hypothalamic Hypogonadism， The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism， Volume 105， Issue 5， May 2020， Pages e2008–e2014

[19]Tata B ， Mimouni N E H ， Barbotin A L ， et al. Elevated prenatal anti-Müllerian hormone reprograms the fetus and induces polycystic ovary syndrome in adulthood[J]. Nature Medicine， 2018.

[20] Skalba，P & A，Cygal. Anti-Mullerian hormone： plasma levels in women with polycystic ovary syndrome and with premature ovarian failure[J]. Przeglad Menopauzalny， 2011， 15（3）： 232.

[21] Kruszyńska，A & J，S?owińska-Srzednicka. Anti-Müllerian hormone （AMH） as a good predictor of time of menopause[J]. Przeglad menopauzalny= Menopause review， 2017， 16（2）： 47.

[22] Tehrani，F(xiàn)，R & M，Solaymani-Dodaran & F，Azizi. A single test of antimüllerian hormone in late reproductive-aged women is a good predictor of menopause[J]. Menopause， 2009， 16（4）： 797-802.

[23] Freeman，E，W & M，D，Sammel & H，Lin， et al. Anti-mullerian hormone as a predictor of time to menopause in late reproductive age women[J]. The Journal of Clinical Endocrinology， 2012， 97（5）： 1673-1680.

[24] La，Marca，A & G，Sighinolfi & D，Radi， et al. Anti-Müllerian hormone （AMH） as a predictive marker in assisted reproductive technology （ART）[J]. Human reproduction update， 2010， 16（2）： 113-130.

[25]孟丹，趙俊婷，何畏. 抗苗勒管激素評(píng)估促排卵治療中卵巢反應(yīng)性的臨床應(yīng)用[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2020，17（01）：20-24.

[26]倪晶晶， 周曉美， 蘇亦平. 抗苗勒管激素在卵巢惡性腫瘤診治中的應(yīng)用[J]. 東南國防醫(yī)藥， 2019（3）：277-281.

[27] 龍雯晴， 王偉民. 抗菌勒管激素作為卵巢顆粒細(xì)胞瘤腫瘤標(biāo)記物的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2000， 35（6）： 356-358.

[28] 粱曉艷， 姚漢武， 馬曉宇. 卵巢顆粒細(xì)胞瘤中 AMH 的表達(dá)及其組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的分析評(píng)價(jià)[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2010， 7（8）： 59-61.

作者簡介：尹遠(yuǎn)瀟，男，漢1997年12月出生，浙江紹興人，本科，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)，研究方向，生殖醫(yī)學(xué)