鄧妮妮 黃明漢 黃明漢 任健巧 潘潛

摘要：目的 觀察高度近視一家系調(diào)查分析。方法 臨床選擇廣西防城港愛(ài)爾眼科醫(yī)院門診高度近視先證者及家系調(diào)查，對(duì)病人進(jìn)行病史詢問(wèn)、視力檢查、屈光檢查、眼壓檢查、電生理檢查、眼部A超、間接檢眼鏡檢查、裂隙燈顯微鏡等，同時(shí)進(jìn)行X染色體掃描，分子生物學(xué)研究，分析該高度近視家系調(diào)查。結(jié)果 第一代，女，1例，72歲，主訴雙眼自幼畏光，視物模糊數(shù)十年。眼科檢查：右眼無(wú)光感，左眼裸眼視力0.01，綜合驗(yàn)光-17.00D，矯正視力0.02。第二代，先證者之母，56歲，主訴自幼視物不清，眼科檢查：雙眼裸眼視力0.1，綜合驗(yàn)光檢查，雙眼均為-20.00D，雙眼矯正視力0.15;雙眼視盤周圍脈絡(luò)膜萎縮，眼底豹紋狀變化，雙眼玻璃體混濁，黃斑區(qū)色素紊亂，中心凹反光不可見(jiàn);先證者阿姨，52歲，主訴左眼自幼失明;眼科檢查：矯正視力0.1，驗(yàn)光檢查右眼-14.00D，左眼無(wú)光感，右眼裸眼視力0.02，第三代患者中，男2例，女1例，其中1例男性病人為先證者，另一人為先證者弟弟，23歲，眼科檢查：驗(yàn)光檢查雙眼均為-21.00D。先證者表妹，女，12歲，眼科檢查：雙眼驗(yàn)光檢查均為-13.00D，根據(jù)調(diào)查情況。結(jié)論 高度近視X染色體掃描及家系分析結(jié)果支持本家系為X連鎖遺傳方式，單倍型分析、連鎖分析獲得的陽(yáng)性區(qū)域經(jīng)候選基因分析及精細(xì)定位可加快研究進(jìn)程。

關(guān)鍵詞：外顯子組測(cè)序;連鎖分析;家系分析;X連鎖遺傳;高度近視

【中圖分類號(hào)】R4 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）12--01

高度近視是指屈光度≥-6.0D或眼軸長(zhǎng)度≥26mm，常表現(xiàn)為顳側(cè)弧形斑、色素上皮變薄、豹紋狀眼底、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、漆裂紋、Fuch斑等眼底特征以及伴隨有青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，是導(dǎo)致失明的重要原因之一[1]。近年來(lái)隨著全外顯子測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，使得從分子水平開(kāi)展高度近視的病因?qū)W研究成為可能[2];高度近視主要有單基因遺傳的高度近視和多因子遺傳的高度近視。單基因突變導(dǎo)致的高度近視，主要遵循孟德?tīng)栠z傳定律，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和性染色體連鎖遺傳，且具有很高的遺傳異質(zhì)性。本研究觀察高度近視家系調(diào)查分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料和方法

1.1一般資料 ?先證者，31歲，男性，因視力不佳10余年于2019年初在防城港愛(ài)爾眼科醫(yī)院屈光手術(shù)科就診。初次門診給與檢查散瞳驗(yàn)光、直接及間接眼底鏡檢查、裂隙燈顯微鏡檢查。視力：左眼0.2，右眼0.1，最佳矯正視力：左眼0.4，右眼0.3，散瞳檢影雙眼-12.0D。前節(jié)檢查無(wú)顯著異常;眼底檢查后極部顯著，視網(wǎng)膜顯著變薄，可見(jiàn)近視弧，雙眼為豹紋狀改變，無(wú)周圍變性區(qū)、局限性萎縮灶、Fuchs斑，無(wú)顯著玻璃體混濁，臨床確診為雙眼高度近視;家族史詢問(wèn)：病人姨表兄妹中6人，4名男性均視力不佳，另有兩人佩戴眼鏡，女性無(wú)佩戴眼鏡者。其外祖母視力較差，至40-50歲幾乎失明，病人主訴需求遺傳咨詢，對(duì)家族成員聯(lián)系后愿意接受家系調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：Marfan綜合征、Stickler綜合征、合并高度近視綜合征，其他原因?qū)е碌母叨冉?。家系?nèi)臨床資料均符合高度近視的診斷標(biāo)準(zhǔn)，屈光不正≥-6.00D;在兒童期發(fā)病，雙眼進(jìn)展性近視，伴有散光，眼底高度近視改變，年齡7-80歲，平均年齡（52.5±5.1）歲。

1.2方法 家系調(diào)查包括采集血液樣品、臨床檢查、繪制家系圖等。病史詢問(wèn)：出現(xiàn)眼部癥狀時(shí)間、病情發(fā)展情況、既往診治情況、相關(guān)眼部疾病的既往病史、其他全身性疾病;臨床檢查包括：眼部超聲波檢查：測(cè)量晶體厚度、前房深度、眼軸長(zhǎng)度、少數(shù)病人接受暗適應(yīng)ERG檢查;眼底彩色照相;眼部檢查：視網(wǎng)膜情況、玻璃體、晶體狀態(tài)、瞳孔對(duì)光反射、前房、角膜情況;檢測(cè)角膜曲率及曲率半徑;屈光狀態(tài)檢查：檢影驗(yàn)光、電腦驗(yàn)光;視功能檢查：矯正視力檢查、裸眼視力。對(duì)家系成員表型特征明顯的家系進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，每個(gè)家系選取遺傳關(guān)系最遠(yuǎn)的兩個(gè)病人和與其中一個(gè)病人遺傳關(guān)系最近的一個(gè)正常人為研究對(duì)象。對(duì)測(cè)序的結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)格的生物信息學(xué)分析和測(cè)序樣本的共分離分析，得到候選的高度近視致病變異位點(diǎn)和基因。然后，對(duì)外顯子組測(cè)序得到的候選致病變異利用Sanger測(cè)序進(jìn)行家系所有成員的變異和疾病的表型共分離分析，得到在家系所有成員中共分離的變異和基因。初步鑒定該家系的候選致病突變和基因。

2 結(jié)果

2.1家系調(diào)查分析 第一代，女，1例，72歲，主訴雙眼自幼畏光，視物模糊，4年前右眼失明。眼科檢查：左眼驗(yàn)光結(jié)果-17.00D，矯正視力0.02，左眼裸眼視力0.01，右眼無(wú)光感。先證者之母，56歲，主訴自幼視物不清，眼科檢查：雙眼視力0.1，驗(yàn)光檢查，雙眼均為-20.00D，雙眼矯正視力0.15;雙眼視盤周圍脈絡(luò)膜萎縮，眼底豹紋狀變化，雙眼玻璃體混濁，黃斑區(qū)色素紊亂，中心凹反光不可見(jiàn);先證者阿姨，52歲，主訴左眼自幼失明;眼科檢查：矯正視力0.1，驗(yàn)光檢查右眼-14.00D，左眼無(wú)光感，右眼裸眼視力0.02，第三代患者中，男2例，女1例，其中1例男性病人為先證者，另一人為先證者弟弟，23歲，眼科檢查：驗(yàn)光檢查雙眼均為-21.00D。先證者表妹，女，12歲，眼科檢查：雙眼驗(yàn)光檢查均為-13.00D，根據(jù)調(diào)查情況，家系圖見(jiàn)下圖。

附圖 本家系3代6名成員均為高度近視，其中男性2例，女性4例，先證者為III9，圓形為女性患者，方塊為男性患者。

3 討論

本研究觀察高度近視家系調(diào)查分析，結(jié)果顯示：第一代，女，1例，先證者外祖母，72歲，主訴雙眼自幼畏光，視物模糊，4年前右眼失明。眼科檢查：左眼驗(yàn)光結(jié)果-17.00D，矯正視力0.02，左眼裸眼視力0.01，右眼無(wú)光感。先證者之母，56歲，主訴自幼視物不清，眼科檢查：雙眼視力0.1，驗(yàn)光檢查，雙眼均為-20.00D，雙眼矯正視力0.15;雙眼視盤周圍脈絡(luò)膜萎縮，眼底豹紋狀變化，雙眼玻璃體混濁，黃斑區(qū)色素紊亂，中心凹反光不可見(jiàn);先證者阿姨，52歲，主訴左眼自幼失明;眼科檢查：矯正視力0.1，驗(yàn)光檢查右眼-14.00D，左眼無(wú)光感，右眼裸眼視力0.02，第三代患者中，男2例，女1例，其中1例男性病人為先證者，另一人為先證者弟弟，23歲，眼科檢查：驗(yàn)光檢查雙眼均為-21.00D。先證者表妹，女，12歲，眼科檢查：雙眼驗(yàn)光檢查均為-13.00D，根據(jù)調(diào)查情況，與嚴(yán)麗英等[3]的研究結(jié)果大體一致，本研究所述家系具有X連鎖隱性遺傳的基本特征，家系內(nèi)無(wú)父子間傳遞，具有持續(xù)的男-女傳遞，男性受累者顯著高于女性，且病變嚴(yán)重程度更高[4-5]。女性攜帶者表達(dá)X連鎖隱性遺傳疾病狀態(tài)的可能源于普遍存在等位基因突變，發(fā)現(xiàn)X連鎖隱性遺傳頻率的純和女性，女性X染色體為半合性，會(huì)表達(dá)某些罕見(jiàn)的X連鎖隱性基因[6-7];常染色體與X染色體之間出現(xiàn)平衡易位[8-9];可在萊昂化的作用下，來(lái)自父母雙方的兩條X染色體中隨機(jī)一條出現(xiàn)失活，成為功能上的半合子。Yugo Kimura等[10]對(duì)90個(gè)病理性近視眼家系進(jìn)行聚集分析研究，經(jīng)家系連鎖及基因組掃描分析，篩查已知病理性近視的相關(guān)位點(diǎn)后指出，我國(guó)病理性近視基因位點(diǎn)具有遺傳異質(zhì)性，證明我國(guó)病理性近視中具有常染色體顯性遺傳模式，在國(guó)內(nèi)較為罕見(jiàn)?，F(xiàn)今較高比例的高度近視病人的家系呈現(xiàn)顯著的遺傳傾向，因遺傳改變不同，在疾病預(yù)后、進(jìn)展情況、累及程度、發(fā)病年齡、遺傳方式等方面均具有一定的差異性。綜上所述，高度近視X染色體掃描及家系分析結(jié)果支持本家系為X連鎖遺傳方式，單倍型分析、連鎖分析獲得的陽(yáng)性區(qū)域經(jīng)候選基因分析及精細(xì)定位可加快研究進(jìn)程。

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課題名稱：愛(ài)爾眼科醫(yī)院集團(tuán)科研基金項(xiàng)目計(jì)劃書（項(xiàng)目編號(hào)：AFQ1709D1）