寧劍偉，周明慧

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，河南 洛陽(yáng) 471000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為常見惡性腫瘤之一，發(fā)病因素多樣，具有較高的發(fā)病率和病死率。與小細(xì)胞癌相比，NSCLC癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚，故早期缺乏特異性，臨床確診時(shí)已錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)間，只能依靠化療延緩癌癥進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量[1]。TP方案(紫杉醇、順鉑)化療是治療NSCLC的主要化療方案，能緩解患者病情，但不良反應(yīng)強(qiáng)烈，效果局限，臨床考慮加用靶向治療。阿帕替尼屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，可抗血管異常增生，具有高選擇性，應(yīng)用效果逐漸在臨床得到肯定。本研究選取97例NSCLC患者作為研究對(duì)象，探討TP化療方案聯(lián)合阿帕替尼治療NSCLC患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年11月至2019年11月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NSCLC患者97例，按照隨機(jī)數(shù)表法分為研究組和對(duì)照組。研究組49例，男26例，女23例；年齡30～72歲，平均(52.74±10.07)歲。對(duì)照組48例，男32例，女16例，年齡32～70歲，平均(51.96±9.16)歲。兩組患者基線資料(性別、年齡)比較，均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查確診；②TNM分期ⅢB～Ⅳ期；③最少3個(gè)月預(yù)計(jì)生存期；④臨床資料完整；⑤簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、腎功能不全；②其他惡性腫瘤；③對(duì)本次研究用藥過敏或不耐受；④認(rèn)知障礙；⑤合并支氣管哮喘、肺動(dòng)脈高壓；⑥伴有嚴(yán)重全身感染。

1.3 治療方法

1.3.1常規(guī)治療 兩組均接受增加食欲、營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、止痛、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。

1.3.2對(duì)照組 接受TP方案化療治療，化療前12、6 h各服用醋酸地塞米松片(南陽(yáng)普康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41022697)10.5 mg，化療前30 min靜脈注射異丙嗪注射液(遼寧新高制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21024243)25 mg，以及化療前30 min靜脈注射注射用奧美拉唑鈉(湖南賽隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173315)40 mg；175 mg·m-2紫杉醇注射液(海南卓泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057065)加入500 mL生理鹽水，3 h內(nèi)滴完，第1天，25 mg·m-2順鉑氯化鈉注射液(貴州漢方制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20020273)，靜脈滴注，第1～3天，21 d為1個(gè)周期。

1.3.3研究組 TP方案化療方法同對(duì)照組，同時(shí)加用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20140103)，初始劑量為每日250 mg，依據(jù)患者臨床表現(xiàn)與不良反應(yīng)情況增量至每日500 mg，早餐后30 min服用，兩組均治療3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)(1)疾病控制率。完全緩解(complete response，CR)：治療后患者腫瘤基本消失。部分緩解(partial response，PR)：治療后患者腫瘤病灶體積縮小25%～50%，未發(fā)現(xiàn)新病灶。穩(wěn)定(stable disease，SD)：治療后腫瘤體積縮小<25%。疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤體積未見減少，或出現(xiàn)增大。CR率、PR率、SD率納入疾病控制率。(2)腫瘤標(biāo)志物。于治療前、治療3個(gè)周期后采集患者空腹外周血5 mL，離心，取上清液，冰箱冷藏，放射免疫法測(cè)定血清細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，Cyfra21-1)，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平。(3)生存質(zhì)量。采用卡氏評(píng)分(Karnofsky’s performance scale，KPS)評(píng)估生存質(zhì)量，涵蓋體力功能狀況，分值范圍0～100分，得分越高，生存質(zhì)量越高。(4)不良反應(yīng)(肝功能異常、白細(xì)胞下降、血小板下降及消化道反應(yīng))發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率與對(duì)照組疾病控制率相比，研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組疾病控制率對(duì)比(n，%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物兩組治療前Cyfra21-1、VEGF、CEA水平比較無明顯差異(P>0.05)。治療3個(gè)周期后，兩組各腫瘤標(biāo)志物水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清VEGF、CEA、Cyfra21-1水平比較

2.3 生存質(zhì)量治療3個(gè)周期后，研究組KPS評(píng)分與對(duì)照組相比，升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后KPS評(píng)分對(duì)比分)

2.4 不良反應(yīng)研究組肝功能異常5例，血小板下降5例，消化道反應(yīng)9例，白細(xì)胞減少4例；對(duì)照組肝功能異常8例，血小板下降6例，白細(xì)胞減少3例，消化道反應(yīng)10例。對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率為56.25%(27/48)，研究組為46.94%(23/49)，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.842，P=0.359)。

3 討論

NSCLC約占肺癌的80%，發(fā)病率高，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，常延誤治療。化療是NSCLC的主要治療方法，其中以TP方案較多，紫杉醇、順鉑能阻止微管蛋白形成，阻止癌細(xì)胞DNA復(fù)制，抗腫瘤活性良好，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，而阿帕替尼屬于VEGF抑制劑，是具有高效抗血管生成作用的小分子靶向抗腫瘤藥物，可通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR-2)在細(xì)胞內(nèi)選擇性結(jié)合，阻止機(jī)體VEGFR-2磷酸化，并阻斷人體下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)，阻礙新血管生成，作為新興的靶向治療藥物，針對(duì)性明確，靶向性效果佳，表現(xiàn)出安全有效的治療效果[2-3]。吳瑩瑩等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者使用阿帕替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療，疾病控制率及5 a生存率明顯高于多西他賽化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療，近期與遠(yuǎn)期療效相對(duì)較好。吳洪波等[5]研究顯示，將阿帕替尼與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合治療晚期NSCLC，效果可靠，毒性作用及臨床不良反應(yīng)患者可耐受。裴曉俊[6]研究表明，甲磺酸阿帕替尼與GP化療方案聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)周期后，相比對(duì)照組，研究組疾病控制率、KPS評(píng)分更高，表明阿帕替尼聯(lián)合TP方案化療聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC患者，可有效控制癌癥進(jìn)展，提高患者生存質(zhì)量。本研究還發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異不明顯，說明在TP方案化療基礎(chǔ)上應(yīng)用阿帕替尼，安全性好，未增加患者不良反應(yīng)。

VEGF是腫瘤誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因子，參與腫瘤生長(zhǎng)及擴(kuò)散，其水平越高，表示腫瘤進(jìn)展越快；CEA存在于多種癌癥組織中，隨著NSCLC發(fā)展，其水平可顯著增加；Cyfra21-1源于上皮組織腫瘤的過度表達(dá)，在NSCLC診斷、病情監(jiān)測(cè)、預(yù)后等方面有極高的臨床價(jià)值[7]。劉輝楠等[8]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼治療晚期NSCLC患者，4個(gè)周期后阿帕替尼組血清CEA、CYFRA21-1水平較多西他賽組降低，說明阿帕替尼在一定程度上可抑制NSCLC患者相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)周期后研究組血清VEGF、CEA、Cyfra21-1水平低于對(duì)照組，提示阿帕替尼聯(lián)合TP方案化療治療NSCLC患者，能發(fā)揮阿帕替尼靶向抑制新血管生成，協(xié)同增加抗腫瘤作用，有效降低NSCLC患者血清VEGF、CEA、Cyfra21-1水平。

綜上，阿帕替尼與TP方案化療聯(lián)合治療NSCLC患者，能加強(qiáng)控制疾病，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且未增加患者用藥不良反應(yīng)發(fā)生率，還可明顯改善患者生存質(zhì)量。