蔣婷婷 王克巖 鄔海翔 常青

（復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031）

眼弓形蟲病被認(rèn)為是感染性后葡萄膜炎最常見的原因之一，拉丁美洲和非洲國家發(fā)病率高，北美、北歐及東南亞發(fā)病率較低。在我國，該病在正常人群的感染率低于10%[1]。我國首例眼弓形蟲病于1964年被報(bào)道[2]。眼弓形蟲病易與其他類型葡萄膜炎混淆，臨床上常被漏診、誤診，可引起部分患者嚴(yán)重、不可逆性視功能損害。因此，加強(qiáng)和重視對該病的認(rèn)識非常重要。我們回顧分析了一組眼弓形蟲病患者的臨床特征及治療預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 2013～2019年本院眼科確診的眼弓形蟲病患者11例（12眼）納入研究。根據(jù)眼弓形蟲病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，診斷依據(jù)為局灶性白色視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶，可伴不同程度的玻璃體炎癥及眼前節(jié)炎癥，伴或不伴視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕灶。結(jié)合血清學(xué)及房水抗弓形蟲抗體檢測，計(jì)算Witmer Desmonts系數(shù)（WDC）以確診。

1.2 方法 患者行最佳矯正視力（best corrected vision acuity，BCVA）、眼壓、眼前節(jié)、眼底照相，光學(xué)相干層析成像（optical coherence tomography,OCT，海德堡，德國）、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA，海德堡，德國）等眼科檢查，常規(guī)行血清抗弓形蟲抗體及眼內(nèi)液病原學(xué)檢測，同時(shí)行血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、梅毒、結(jié)核、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體等葡萄膜炎常規(guī)血清免疫學(xué)檢查，以排除其他病因。本研究中治療方案包括口服復(fù)方磺胺甲惡唑（甲氧芐啶160 mg+磺胺甲惡唑800 mg）2次/d，磺胺過敏者口服阿奇霉素 250 mg/d，治療時(shí)間6～8周。6例患者聯(lián)合口服潑尼松治療，起始劑量為每天0.5 mg/kg,根據(jù)病情逐漸減量、停藥。治療過程中，密切隨訪血常規(guī)、肝腎功能等以監(jiān)測藥物全身副作用。具備手術(shù)指征者行手術(shù)治療。觀察患者的臨床表現(xiàn)、治療以及視力預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 患者治療前后視力的比較采用秩和檢驗(yàn)，最終視力預(yù)后相關(guān)因素、抗體滴度與病程的關(guān)系采用線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 11例患者中，男性4例（36.4%）、女性7例（63.6%），雙眼發(fā)病1例（9%）。年齡為13～68歲，平均（47.73±17.80）歲。患者中除1例高血壓病，1例HIV抗體陽性外，其他患者無其他全身疾病。隨訪時(shí)間為10個月～6年，平均（30±18.82）個月。患者出現(xiàn)癥狀到確診的時(shí)間為3 d～3年，平均5.3個月（表1）。

表1 患者基本情況及眼部表現(xiàn)

2.2 眼部表現(xiàn) 2眼（16.7%）表現(xiàn)為神經(jīng)視網(wǎng)膜炎，伴Kyrieleis 動脈炎；1眼（8.3%）表現(xiàn)為視乳頭血管炎；余9眼（75%）表現(xiàn)為視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，其中7眼為活動性病灶（2眼與陳舊性病灶共存），2眼僅表現(xiàn)為陳舊性病灶（表1）?；顒有圆≡罹憩F(xiàn)為單一、白色、邊界欠清的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶，除1例HIV陽性患者病灶范圍廣，累及后極部及顳下大片范圍外，余病灶大小為1.5～3.0 PD。后極部（血管弓內(nèi)）病灶4例，周邊部（血管弓外）病灶4例，2眼伴血管白線狀改變（圖1）?；顒有圆∽兓颊呔嬖诓Ａw細(xì)胞，活動性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶者玻璃體表現(xiàn)為中量炎性混濁，余患者表現(xiàn)為病灶前局限玻璃體輕度炎性混濁。5眼同時(shí)伴眼前節(jié)炎癥。初始BCVA（logMAR）為0.30～1.85，平均0.84±0.52。

2.3 輔助檢查 眼弓形蟲病的OCT表現(xiàn)：活動期玻璃體后皮質(zhì)增厚，玻璃體視網(wǎng)膜粘連，玻璃體視網(wǎng)膜交界面有高反射沉積物，隨病程進(jìn)展可發(fā)生玻璃體后脫離?；顒有砸暰W(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎病灶OCT特征為全層視網(wǎng)膜高反射，結(jié)構(gòu)紊亂，伴外層結(jié)構(gòu)破壞，可有脈絡(luò)膜局灶增厚，隨病程演變?yōu)橐暰W(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮灶（圖1）。神經(jīng)視網(wǎng)膜炎患者OCT可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲出。同時(shí)，OCT還可發(fā)現(xiàn)黃斑裂孔、黃斑前膜等并發(fā)癥?；顒悠诓∽兊腇FA主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶呈早期弱熒光，晚期邊界不清的強(qiáng)熒光，視網(wǎng)膜血管滲漏，晚期視乳頭著染（圖1），可伴毛細(xì)血管無灌注區(qū)。

圖1 眼部表現(xiàn) A、B.患者8眼底照：右眼玻璃體細(xì)胞，顳上方血管弓處見白色視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶，伴血管白線狀改變；C.治療后眼底照：視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶呈現(xiàn)萎縮狀，血管白線狀改變消失；D.病灶處OCT表現(xiàn)：玻璃體后皮質(zhì)增厚，玻璃體視網(wǎng)膜粘連，病灶處全層視網(wǎng)膜高反射，結(jié)構(gòu)紊亂，伴外層破壞；E.治療后OCT呈視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮狀；F、G.FFA檢查：視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶早期弱熒光，晚期呈邊界不清的強(qiáng)熒光，視網(wǎng)膜血管壁著染，滲漏，晚期視乳頭著染。

2.4 血清學(xué)及眼內(nèi)液檢查 11例患者血弓形蟲IgG抗體滴度升高（100%），伴IgM抗體同時(shí)升高者2例（18.2%）。結(jié)合房水及血清學(xué)抗體檢測，所有患者計(jì)算WDC，均為陽性（＞1）。線性回歸分析顯示抗體的滴度與病程長短無顯著相關(guān)性。

2.5 治療 活動期患者口服復(fù)方磺胺甲惡唑（甲氧芐啶160 mg+磺胺甲惡唑800 mg）2 次/d，磺胺過敏者 口服阿奇霉素250 mg/d，治療時(shí)間6～8 周。6例患者聯(lián)合口服潑尼松治療，起始劑量每天0.5 mg/kg,根據(jù)病情逐漸減量、停藥。經(jīng)6～8周的驅(qū)蟲治療，活動性病灶均消退，逐漸變?yōu)橐暰W(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮灶。治療過程中，所有患者無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。1眼（8.3%）復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為停藥2個月后玻璃體炎癥再現(xiàn)，但并未出現(xiàn)視網(wǎng)膜新發(fā)病灶，再次口服復(fù)方磺胺甲惡唑后炎癥消退。7眼（58.3%）出現(xiàn)眼部并發(fā)癥，5眼眼壓升高（41.7%），給予局部降眼壓藥后控制尚可。1眼繼發(fā)黃斑裂孔伴視網(wǎng)膜脫離；1眼繼發(fā)黃斑前膜，伴局灶牽引性視網(wǎng)膜脫離。該2例患者均進(jìn)行了玻璃體切除手術(shù)治療。

2.6 視力預(yù)后 患者最終BCVA為0～1.5，平均0.43±0.57（表2），平均BCVA較治療前（0.84±0.52）明顯提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）。10眼BCVA得到提高（83.3%），2眼視力不變。線性回歸分析顯示，最終視力與初始視力（P＜0.001）、黃斑中心凹受累情況（P＜0.001）顯著相關(guān)，與病程長短、病灶的大小及活動性無顯著相關(guān)。

表2 患者治療前后視力改變

3 討論

本研究探討了近年來于我院就診的眼弓形蟲病患者的臨床特征，治療與復(fù)發(fā)情況及視力預(yù)后。典型的眼弓形蟲病表現(xiàn)為黃白色視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病灶伴或不伴陳舊性瘢痕灶，常伴較重的玻璃體炎，故稱之為“霧中的頭燈”[4]。但也存在部分非典型病例，可表現(xiàn)為神經(jīng)視網(wǎng)膜炎、點(diǎn)狀外層視網(wǎng)膜病變、阻塞性視網(wǎng)膜血管炎、視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下新生血管、各種類型的視神經(jīng)病變等[5]。眼弓形蟲病的診斷通常以典型的臨床表現(xiàn)為依據(jù)，本研究中，多數(shù)患眼（75%）表現(xiàn)為典型的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎。我們觀察到，部分患者同時(shí)伴有視網(wǎng)膜血管白線狀改變，動、靜脈均可受累。但經(jīng)治療后，血管白線消失，推測這種血管白線狀改變并非真正的管腔閉塞，可能與血管壁的急性炎癥水腫反應(yīng)有關(guān)。本組有1例HIV陽性患者，表現(xiàn)為中度的玻璃體炎癥，后極部及顳下方見大片白色視網(wǎng)膜壞死灶。在獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）患者中，弓形蟲的感染率可達(dá)1%～3%，是除巨細(xì)胞病毒以外最常引起視網(wǎng)膜炎的病因，也可以是AIDS的首發(fā)表現(xiàn)。免疫缺陷患者往往病情更嚴(yán)重，可表現(xiàn)為多灶性、彌漫性病灶，較少伴有陳舊性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕灶，且病情進(jìn)展快，易復(fù) 發(fā)[6]。也有報(bào)道AIDS患者同一只眼內(nèi)存在巨細(xì)胞病毒和弓形蟲雙重感染[7]。

本組患者血清學(xué)檢查結(jié)果，弓形蟲IgG抗體滴度升高者11例（100%），伴IgM抗體滴度同時(shí)升高2例（18.2%）。IgG抗體通常在發(fā)病后1～2周內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)貫穿始終，相比而言，IgM抗體比IgG抗體出現(xiàn)更早、下降更快[8]。血清抗弓形蟲抗體陽性對眼弓形蟲病的診斷價(jià)值有限，即陽性不確診，只在陰性時(shí)起到排除診斷的作用[9]。Goldmann-Witmer系數(shù)（GWC）、WDC及眼內(nèi)液DNA檢測是診斷眼弓形蟲病的可靠依據(jù)。利用聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測眼內(nèi)液弓形蟲 DNA，特異性可達(dá)100%；但在疾病的中、晚期，由于病原體 DNA載量降低可出現(xiàn)陰性結(jié)果。據(jù)報(bào)道，對于免疫正常者，PCR檢測的敏感性約27%～67%[9,10-12],但對于免疫缺陷者，敏感性可提高至75%[9]。計(jì)算GWC及WDC可以確認(rèn)眼內(nèi)的抗體是否是原位產(chǎn)生，GWC ＞ 4或WDC≥1為陽性[9,13-14]，可認(rèn)定抗弓形蟲抗體為眼局部產(chǎn)生，即可診斷眼弓形蟲病，敏感性可達(dá)39%～81%[12,15-16],常用來作為確診依據(jù)。聯(lián)合診斷的敏感性和特異性較高，可以確診超過80%的病 例[17]。免疫缺陷者的血清學(xué)檢查可能為陰性，需進(jìn)行眼內(nèi)液抗體或PCR檢測以確診。我們的研究中，對所有患者進(jìn)行了WDC的計(jì)算，均＞ 1，可以證實(shí)眼弓形蟲病的診斷。線性回歸分析顯示，抗體的滴度與病程長短無顯著相關(guān)性。

眼弓形蟲病與病毒性視網(wǎng)膜炎易混淆，本研究中2例患者曾誤診為急性視網(wǎng)膜壞死，進(jìn)行抗病毒治療，1例HIV陽性患者曾懷疑巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。除血清學(xué)及眼內(nèi)液相關(guān)檢測外，二者在眼部體征方面也存在不同之處。首先，病灶質(zhì)地及伴發(fā)癥狀不同。眼弓形蟲病大多表現(xiàn)為視網(wǎng)膜單一病灶，病灶往往較厚，較致密，可累及脈絡(luò)膜，伴陳舊性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕灶，較少伴視網(wǎng)膜出血；急性視網(wǎng)膜壞死則表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周邊白色壞死灶；巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎玻璃體炎癥往往較輕，多表現(xiàn)為后極部視網(wǎng)膜壞死灶伴出血。其次，病灶進(jìn)展的方式不同。眼弓形蟲病新的病灶多出現(xiàn)在既往視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕灶的邊緣，而急性視網(wǎng)膜壞死則表現(xiàn)為周邊壞死灶的環(huán)形融合，逐漸向后極部發(fā)展，巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎多沿血管進(jìn)展。第三，愈合的方式不同。眼弓形蟲病為自限性疾病，其愈合方式一般從病灶周圍開始，出現(xiàn)色素沉著，活動性病灶逐步演變?yōu)橐暰W(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮灶，而病毒性視網(wǎng)膜炎非自限性。本組患者平均年齡47.73歲，50歲以上患者占54.5%，相對其他報(bào)道[18-20]年紀(jì)偏大。既往研 究[21-22]顯示，年長患者的眼弓形蟲病炎癥反應(yīng)常較重，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜壞死灶面積也相對較大，考慮與免疫功能減退有關(guān)，易誤診。因此，年長者出現(xiàn)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜壞死灶時(shí)，眼弓形蟲病也應(yīng)被列為鑒別診斷之一。

在免疫功能正常者中，弓形蟲性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎為自限性，4～8周可以自行消退[23]。但以下情況推薦治療：①病灶位于血管弓內(nèi)；②鄰近視盤的病變；③直徑＞2 PD的病灶[24]。免疫抑制者及高齡者也推薦治療。經(jīng)典的治療方法為乙胺嘧啶+磺胺嘧啶+糖皮質(zhì)激素（簡稱激素），但耐受性較差。其他治療方案包括克林霉素、阿奇霉素、阿托伐喹、螺旋霉素和復(fù)方磺胺甲惡唑。目前的藥物治療基于多種機(jī)制，包括干擾寄生蟲線粒體的電子傳遞系統(tǒng)，阻斷滋養(yǎng)體核苷酸代謝，抗包囊活性等[25]。有研究[26]顯示，克林霉素、阿奇霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑?qū)ρ酃蜗x病的效果與經(jīng)典療法相當(dāng)。除了治療活動性感染，復(fù)方磺胺甲惡唑也可預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[27]，但因可引起骨髓抑制，故包括全血計(jì)數(shù)、肝酶和血清肌酐水平等血檢的隨訪監(jiān)測非常重要。玻璃體腔注射克林霉素+地塞米松同樣有效[28]。本研究中活動性病變患者的治療方案包括口服復(fù)方磺胺甲惡唑（甲氧芐啶160 mg+磺胺甲惡唑800 mg）2次/d，磺胺過敏者口服阿奇霉素250 mg/d，治療持續(xù)6～8周。6例患者同時(shí)聯(lián)合口服激素治療（潑尼松每天0.5mg/kg），根據(jù)眼部炎癥情況逐漸減量。在抗生素治療的基礎(chǔ)上，激素經(jīng)常被聯(lián)合使用以控制炎癥反應(yīng)。使用激素的指征包括嚴(yán)重的玻璃體炎癥、視力顯著下降、病灶接近黃斑中心凹或視盤以及活動性大面積病 變[24]。但目前沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)明確是否聯(lián)合激素治療比單用抗寄生蟲藥更有效，何時(shí)用激素、激素的用量和持續(xù)時(shí)間也無一致性結(jié)論。建議應(yīng)根據(jù)患者炎癥嚴(yán)重程度及免疫狀態(tài)個體化確定。應(yīng)避免單獨(dú)系統(tǒng)性激素治療，因其有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[29]。免疫缺陷患者，激素應(yīng)禁忌使用。同時(shí)在此類患者中，抗原蟲藥物會顯示出更大的毒副作用，因此應(yīng)密切關(guān)注藥物的全身不良反應(yīng)。目前的治療只能抑制寄生蟲的繁殖，控制炎癥，無法徹底消除視網(wǎng)膜中潛伏的包囊，因此病變可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。本研究中，1眼復(fù)發(fā)（8.3%），表現(xiàn)為停藥2個月后玻璃體炎癥再現(xiàn)，但并未出現(xiàn)新病灶。眼弓形蟲病的復(fù)發(fā)率各報(bào)道差別很大，為4%～80%，這可能與所感染的弓形蟲種屬和人種不同有關(guān)，甚至可能為再次感 染[29-32]。與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素包括包囊內(nèi)寄生蟲或者抗原的釋放、外傷、體內(nèi)激素的波動、體液及細(xì)胞免疫情況等[33]。對頻繁復(fù)發(fā)的患者，長期維持治療可顯著降低復(fù)發(fā)率[34-35]。免疫缺陷患者有較高的復(fù)發(fā)率（40%～80%），可考慮長期維持治療。

眼弓形蟲病可出現(xiàn)黃斑前膜、黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜血管阻塞、玻璃體積血、黃斑裂孔、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜下纖維化、白內(nèi)障、青光眼及脈絡(luò)膜新生血管等眼部并發(fā)癥[36]。本研究中眼壓升高的比例占41.7%，也有報(bào)道，獲得性病例中眼壓升高的比例達(dá)35%[20]，提示眼壓高也是眼弓形蟲病的特征之一。1眼繼發(fā)黃斑前膜行白內(nèi)障聯(lián)合玻璃體切除手術(shù)治療，術(shù)后矯正視力顯著提高，眼內(nèi)炎癥無復(fù)發(fā)，與既往報(bào)道[37-38]結(jié)論相似?；颊叩淖罱K視力與初始視力、黃斑中心凹受累情況顯著相關(guān)，與病程長短、病灶的大小及活動性無顯著相關(guān)。既往報(bào)道，視力嚴(yán)重?fù)p失的比例為16%～24%[19-20]，預(yù)后差也與單用激素治療、疾病復(fù)發(fā)及出現(xiàn)并發(fā)癥相關(guān)[38]，與高齡及抗寄生蟲藥物的種類無關(guān)。

本研究結(jié)果表明，眼弓形蟲病主要表現(xiàn)為玻璃體炎癥伴視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎，易漏診、誤診。對于具有玻璃體炎癥，視網(wǎng)膜出現(xiàn)黃白色壞死病灶的患者，眼弓形蟲病應(yīng)作為鑒別診斷之一，需行相關(guān)血清學(xué)及眼內(nèi)液檢測。及時(shí)診斷、正規(guī)治療，可使病灶消退?；颊叩囊暳︻A(yù)后與初始視力、黃斑中心凹受累情況相關(guān)。由于國內(nèi)眼弓形蟲病發(fā)病率低，因此本研究納入病例數(shù)較少，今后仍需繼續(xù)收集相關(guān)病例進(jìn)行深入總結(jié)、探討。