許文濤,許向波,任天舒,祁興順

許文濤,許向波,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內科 遼寧省沈陽市 110840

許文濤,許向波,祁興順,沈陽藥科大學研究生院 遼寧省沈陽市 110016

任天舒,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科 遼寧省沈陽市 110840

0 引言

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是指胃內容物反流至食管繼而引起相應的食管癥狀和/或并發(fā)癥的一種慢性疾病[1].全球范圍內,總體患病率約為14%;在東亞,患病率從4.6%到13.8%不等[2].GERD病因復雜,臨床表現(xiàn)多種多樣,典型表現(xiàn)為燒心和反流,癥狀長期反復發(fā)作,嚴重影響患者生活質量.藥物治療是GERD的主要治療方式.質子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)是治療GERD的經(jīng)典藥物,可有效緩解GERD患者的癥狀并逆轉部分并發(fā)癥,但它們也有一些不足,如胃酸抑制不完全、依從性欠佳、起效緩慢、受CYP2C19基因多態(tài)性影響等[3].這些導致其在臨床上治療GERD的效果受限,未能完全滿足臨床需求.據(jù)報道,大約三分之二有癥狀的GERD患者首次服用PPIs后,反流癥狀控制欠佳,近一半患者服藥3 d后仍有癥狀[4].大約三分之一GERD患者對PPIs的治療不滿意[5].因此,GERD患者需要更有效的抑制胃酸分泌藥物.

伏諾拉生(vonoprazan)作為一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑,于2015-02首先在日本獲批上市,適應癥為酸相關性疾病.2019-12,伏諾拉生在我國正式獲批上市,用于治療反流性食管炎(reflux esophagitis,RE).伏諾拉生具有強效、持久的抑酸能力,為GERD的治療提供了新的選擇.我國最新專家共識意見推薦伏諾拉生作為治療GERD的首選藥物之一,與PPIs具有同樣的推薦級別 (推薦級別:A+,證據(jù)等級:中等質量)[6].本文旨在概述伏諾拉生相比于PPIs抑制胃酸分泌的特點和效果,并回顧伏諾拉生在治療GERD中的臨床療效和安全性的證據(jù).

1 伏諾拉生與PPIs抑酸特點和效果的比較

伏諾拉生與PPIs均作用于壁細胞分泌胃酸終末步驟中的關鍵酶H+/K+-ATP酶 (質子泵),阻礙其進行H+與K+交換,從而抑制胃酸分泌.然而,相比于PPIs,伏諾拉生能更快、更持久、更有效的抑制胃酸分泌.這可能歸于二者之間的特征差異(表1).

表1 伏諾拉生與PPIs的藥學差異與治療胃食管反流病的方案匯總

PPIs是弱堿性前體藥物,pKa值在4.0左右,口服后在小腸吸收入血,通過血液循環(huán)進入胃壁細胞,聚集在具有強酸性的分泌小管中,在這種酸性環(huán)境下,PPIs發(fā)生質子化,轉化為具有活性的次磺酰胺類化合物,然后與處于激活狀態(tài)的質子泵上的半胱氨酸殘基上的巰基以二硫鍵形式不可逆結合,使質子泵失活,從而抑制胃酸分泌[7].在胃酸環(huán)境下,PPIs可轉化為不穩(wěn)定的次磺酰胺類化合物,并很快被降解,故需制備成腸溶制劑.相比之下,伏諾拉生pKa值為9.3,口服后可快速溶解到達小腸并吸收入血,以更高的濃度富集在胃壁細胞的分泌小管中并迅速質子化,直接通過離子形式與鉀離子競爭H+/K+-ATP酶上的結合位點,從而抑制胃酸分泌,且在胃酸環(huán)境下較穩(wěn)定,無需制備成腸溶制劑[3,8].

PPIs血漿消除半衰期很短,約為90 min,且只能抑制激活狀態(tài)下的質子泵.然而,受到刺激時靜息泵轉化成的激活泵以及新合成的質子泵將重新恢復酸分泌功能.因此,為達到抑酸平衡,需重復給藥,3-5 d后才可達到穩(wěn)定的抑制酸分泌效果[9].此外,質子泵的半衰期約為50 h,大約20%的質子泵在24 h內重新合成,且在夜間新合成的質子泵更多,隨著PPIs血藥濃度的下降,新合成的質子泵不能完全被抑制,所以容易導致夜間酸突破[9,10].PPIs需要酸活化,常被推薦于餐前30-60 min服用,以便使更多激活狀態(tài)下的質子泵暴露在高濃度PPIs中,從而達到更佳的抑酸效果,但這會導致患者依從性欠佳[9].然而,伏諾拉生的血漿消除半衰期為5.7-8.8 h,口服2 h后可迅速達到血藥濃度峰值,無需酸活化,起效迅速,不受餐食影響,可同時抑制胃壁細胞內激活和靜息狀態(tài)的質子泵,首劑就可達到最大的抑酸效果并維持穩(wěn)定[3,11,12].盡管伏諾拉生與質子泵的結合是可逆的,但其與質子泵解離緩慢,能夠長期停留在分泌小管中,且血漿消除半衰期長,所以,伏諾拉生能夠持續(xù)阻斷新合成的H+/K+-ATP酶,進而產(chǎn)生持久的抑酸作用[13,14].此外,大多數(shù)PPIs主要經(jīng)具有基因多態(tài)性的肝微粒體酶CYP2C19代謝,在快代謝型的患者中,PPIs可能降低抑制胃酸分泌效果,從而影響臨床療效[15].伏諾拉生主要通過肝微粒體酶CYP3A4代謝,不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[16].

伏諾拉生比PPIs抑制酸能力更強,在臨床試驗中也得到了證明.一項日本的Ⅱ期交叉臨床研究分別比較了伏諾拉生20 mg與艾司奧美拉唑20 mg、雷貝拉唑10 mg在健康人群中的抑酸效果[12].結果表明,伏諾拉生組的抑酸能力強于蘭索拉唑組和雷貝拉唑組.服藥第1 d,伏諾拉生組胃內pH平均值為5.2-5.8,艾司奧美拉唑組和雷貝拉唑組胃內pH平均值分別為3.0和3.3;伏諾拉生組7 d內的24 h胃內pH≥4的持續(xù)時間占比(pH≥4 Holding Time Ratio;pH 4 HTR)大于0.8,而艾司奧美拉唑組和雷貝拉唑組pH 4 HTR分別為0.370和0.393;另外,伏諾拉生組第1 d和第7 d胃內pH值曲線大部分重合,艾司奧美拉唑組和雷貝拉唑組胃內pH值曲線分離,表明伏諾拉生首劑全效,第1 d即可達到最大的抑酸效果,且保持穩(wěn)定,而PPIs第1 d未能達到最大的抑酸效果,起效緩慢.總的來說,伏諾拉生能快速、強效、持久抑制酸分泌,優(yōu)于標準劑量PPIs.

2 伏諾拉生在治療胃食管反流病中的臨床效果

2.1 伏諾拉生治療反流性食管炎的臨床效果 反流相關癥狀嚴重影響RE患者生活質量.國內外指南一致推薦,促進食管黏膜愈合、盡早緩解癥狀是治療RE的首要目標[17].目前,多項研究比較了伏諾拉生與PPIs治療RE的療效.對于RE患者,伏諾拉生在癥狀緩解和黏膜愈合率方面均不劣于蘭索拉唑;對于重度 (洛杉磯分級C和D級;LA C/D級) RE患者,伏諾拉生的優(yōu)勢更加顯著.此外,伏諾拉生可有效降低RE患者復發(fā)率,并對PPIs難治性RE也顯示出了良好的療效.目前,伏諾拉生初始治療RE的推薦劑量為20 mg,每日一次,療程為4 wk,效果欠佳者可延長至6-8 wk,維持治療的劑量可減半,對于難治性RE的治療劑量可酌情加倍.研究表明[14],每日一次口服伏諾拉生10-40 mg是安全的,且有良好的抑酸效果.

2.1.1 食管黏膜愈合:一項前瞻性、單中心、隨機對照試驗證明了經(jīng)伏諾拉生治療的RE患者具有較高的黏膜愈合率[18];研究顯示,每日一次伏諾拉生治療4 wk后,10 mg和20 mg組的黏膜愈合率分別為94.4%和94.6%;根據(jù)基線LA分級進一步分析,20 mg組LA A/B級和C/D級的黏膜愈合率分別為92.9%和100%,10 mg組分別為96%和85.7%.此外,三項多中心、雙盲、隨機對照研究比較了伏諾拉生與蘭索拉唑治療RE患者黏膜愈合的優(yōu)劣性[19-21](表2).結果顯示,伏諾拉生治療2、4、8 wk時的黏膜愈合率均高于蘭索拉唑;每日一次伏諾拉生20 mg治療4 wk后的黏膜愈合率大于85%,8 wk時的黏膜愈合率大于92%;伏諾拉生組LA C/D級以及CYP2C19快代謝型患者的黏膜愈合率顯著高于蘭索拉唑組.

表2 伏諾拉生與蘭索拉唑治療反流性食管炎患者的黏膜愈合效果比較-隨機對照臨床試驗總結

2.1.2 癥狀緩解:目前,僅一項隨機對照研究比較了伏諾拉生20 mg與蘭索拉唑30 mg緩解RE患者燒心癥狀的效果[22];結果顯示,無論日間還是夜間,伏諾拉生在緩解RE癥狀方面都顯著優(yōu)于蘭索拉唑;接受伏諾拉生和蘭索拉唑的患者第1 d燒心癥狀完全緩解率分別為31.3%和12.5%,第1 d夜間癥狀完全緩解率分別為33.3%和9.1%.

2.1.3 維持治療防止食管黏膜復發(fā):對于經(jīng)初始治療后食管粘膜已經(jīng)愈合的RE患者,使用伏諾拉生維持治療能有效防止復發(fā),且與蘭索拉唑相比,有著更低的復發(fā)率.兩項臨床試驗研究了伏諾拉生維持治療RE患者的效果.其中,一項研究將經(jīng)內鏡證實黏膜已經(jīng)愈合的RE患者隨機分成兩組,分別接受每日一次伏諾拉生10 mg(n=149)或20 mg (n=145) 為期52 wk的維持治療,評估RE患者維持治療24 wk和52 wk后的食管黏膜復發(fā)率.結果顯示,24 wk后10 mg和20 mg組的黏膜復發(fā)率分別為6.0%和4.1%;52 wk后的黏膜復發(fā)率分別為9.4%和9.0%[20].另一項臨床研究比較了伏諾拉生10 mg、20 mg與蘭索拉唑15 mg維持治療12 wk及24 wk RE患者的黏膜復發(fā)率;結果顯示,伏諾拉生10 mg組12 wk及24 wk維持治療的復發(fā)率分別為2.5%和5.1%,顯著低于蘭索拉唑組的12.2%和16.8% (P＜0.0001);伏諾拉生20 mg組12 wk及24 wk維持治療的復發(fā)率分別為1.0%和2.0%,顯著低于蘭索拉唑組的12.6%和16.8% (P＜0.0001)[23].

2.1.4 PPIs難治性RE:伏諾拉生對于PPIs難治性RE患者也有一定療效.一項隨機、雙盲、多中心研究評估了伏諾拉生20 mg和40 mg在PPIs難治性RE患者中的療效[24];結果表明,伏諾拉生在24 h內可有效抑制胃酸分泌,顯著升高胃內pH 4 HTR,使黏膜愈合率大于60.0%;每日一次伏諾拉生20 mg或40 mg治療2 wk后,胃內24 h pH 4 HTR由基線的73.21%和69.97%分別提高到96.46%和100%;治療8 wk后,黏膜愈合率達到75%.另外,一項前瞻性研究顯示[25],PPIs難治性RE患者經(jīng)每日一次伏諾拉生20 mg治療4 wk后,總體黏膜愈合率達87.5%;LA A級、B級、C級及D級的患者黏膜愈合率分別為100.0%、85.7%、90.9%及66.7%;GERD癥狀頻率量表(FSSG) 評分經(jīng)伏諾拉生治療后顯著降低,第1 d、第2 d、第3-5 d和第6-28 d時的FSSG評分由基線的中位值8分別降至3、2、1和0.

2.2 伏諾拉生在治療非糜爛性食管炎的臨床效果 大約50%的非糜爛性食管炎(nonerosive reflux disease,NERD)患者對PPIs的療效不滿意[26].目前的臨床研究結果顯示,伏諾拉生可改善NERD患者的癥狀,但仍未達到理想效果.

目前,尚無臨床試驗直接比較伏諾拉生與PPIs在NERD治療中的療效.兩項臨床試驗比較了伏諾拉生與安慰劑治療NERD的效果.其中,一項研究結果顯示,伏諾拉生10 mg和20 mg的無燒心天數(shù)比例與安慰劑相當,平均燒心嚴重程度低于安慰劑[27].另一項研究結果顯示,盡管伏諾拉生10 mg比安慰劑有著更高的燒心累計改善率,但無燒心天數(shù)比例并不優(yōu)于安慰劑[28].此外,兩項回顧性研究證明了伏諾拉生可改善和緩解NERD患者的癥狀.一項研究發(fā)現(xiàn),每日一次伏諾拉生10 mg治療4 wk后,NERD患者的癥狀改善率和完全緩解率分別為83%和47%[29].另一項研究顯示,每日一次伏諾拉生20 mg治療4 wk后,NERD患者燒心癥狀改善率和完全緩解率分別為66.7%和60.4%[30].

2.3 伏諾拉生按需治療胃食管反流病 對于輕度RE患者(LA A/B級)以及NERD患者可采取按需治療.一項前瞻性研究評估了伏諾拉生20 mg按需治療輕度RE患者的療效,納入了29例使用PPIs維持治療至少1年的LA A/B級RE患者,換用伏諾拉生按需治療,86.2% (25/29)的患者癥狀保持緩解.然而,與PPIs維持治療相比,癥狀評分、患者治療滿意度均無顯著差異[31].另一項前瞻性研究顯示[32],NERD患者使用標準劑量PPIs規(guī)律治療至少1年后,換用每日一次伏諾拉生20 mg按需治療8 wk后,患者的癥狀評分和滿意度與使用PPIs時相當.

3 伏諾拉生治療胃食管反流病的安全性

多項臨床試驗評估了伏諾拉生治療GERD的短期(＜52 wk)安全性;結果均顯示,伏諾拉生耐受性良好,與蘭索拉唑的不良事件特征相似,且嚴重不良反應事件發(fā)生率低.伏諾拉生治療期間發(fā)生的不良反應事件多數(shù)為輕度,包括腹瀉、便秘、鼻咽炎、上呼吸道感染、濕疹、高胃泌素血癥、肝功能異常等[19-21,23,27,28].目前,尚無伏諾拉生治療GERD時引起艱難梭菌感染、骨質疏松、維生素B12缺乏、低鎂血癥的相關報道.一項納入6項隨機對照試驗的薈萃分析對比了伏諾拉生與PPIs治療GERD的安全性;結果顯示,伏諾拉生和PPIs的安全性結果相似(RR=1.08;95%CI:0.96-1.22;P=0.20)[33].

目前,伏諾拉生的長期安全性研究正在進行中.一項研究評估了10 mg或20 mg伏諾拉生與15 mg或30 mg蘭索拉唑對RE維持治療5年的安全性[34];中期結果顯示[15],2年內兩組的平均血清胃泌素水平都較基線水平有所升高,伏諾拉生組(n=115)的平均血清胃泌素水平由基線時的680 pg/mL升高到903 pg/mL,蘭索拉唑組(n=60)由307 pg/mL升高到378 pg/mL;伏諾拉生組的血清胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ水平始終高于蘭索拉唑組,胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ的比率相似;根據(jù)組織學分析,兩組均有少數(shù)患者出現(xiàn)壁細胞、胃小凹和G細胞增生,伏諾拉生組的增生比例始終大于蘭索拉唑組.與PPIs相似,伏諾拉生導致胃泌素水平、胃蛋白酶原水平升高可能是其抑制酸分泌作用的生理反應所致.伏諾拉生的安全性證據(jù)仍在收集,有待更全面的數(shù)據(jù)公布.

4 總結

伏諾拉生因其特殊的藥理學特性,顯示出了迅速、強大、持久的抑酸特點,治療GERD的效果不劣于PPIs,且安全性良好,為GERD患者抑酸治療提供了新選擇.重度RE患者和PPIs難治性RE患者可能獲益更多,但需更多的高質量數(shù)據(jù)進一步驗證.