1.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院磁共振科 (云南 曲靖 655000)

2.云南省曲靖市第一人民醫(yī)院關(guān)節(jié)與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科 (云南 曲靖 655000)

3.四川省成都市四川大學(xué)華西醫(yī)院放射科 (四川 成都 610041)

金玉梅1,# 王葉武2,# 李 謀3 張 軍3 王偉山1 宋 彬3,*

前列腺癌(prostate cancer，PCa)在西方男性惡性腫瘤中，發(fā)病率最高，其致死率也位居第二。近年來，PCa在我國(guó)也成為發(fā)病率最高的男性泌尿系統(tǒng)腫瘤[1]。前列腺癌的侵襲性被證明是影響治療與預(yù)后的關(guān)鍵因素，病理學(xué)Gleason評(píng)分(gleason score，GS)則是判斷其侵襲性的重要因素，己成為治療方案決策及評(píng)估預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一[2]。然而，獲得PCa的GS需要通過有創(chuàng)方式，如前列腺癌根治術(shù)、穿刺術(shù)或電切等[2-3]，不僅具有出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，且通過穿刺獲取的GS很有可能低估侵襲度[4]。PI-RADS v2.1能指導(dǎo)臨床醫(yī)師判斷病變的良、惡性，但是不同醫(yī)師對(duì)信號(hào)強(qiáng)度、灰階強(qiáng)度的主觀體驗(yàn)不同，可能導(dǎo)致不同醫(yī)師對(duì)相同病灶的良、惡性判斷結(jié)果不同，該方法具有主觀性，且PI-RADS v2.1不能量化腫瘤的侵襲性；因此，尋找一種簡(jiǎn)單、客觀、準(zhǔn)確且無創(chuàng)的PCa侵襲性評(píng)估方法非常重要，以便幫助臨床術(shù)前區(qū)分低、高侵襲性PCa，指導(dǎo)PCa患者的個(gè)體化治療，更好地改善患者的預(yù)后[5]。 多模態(tài)磁共振成像(multiparametric MRI，mp-MRI)是目前前列腺檢查的首選方法，能夠清晰分辨出前列腺的解剖結(jié)構(gòu)，提供PCa病變的位置、大小和鄰近器官侵犯的信息[6]。影像組學(xué)是近幾年來熱門的圖像分析技術(shù)，可以通過高通量、自動(dòng)化地提取大量醫(yī)學(xué)圖像特征，通過機(jī)器學(xué)習(xí)等方法建立模型，來研究各種醫(yī)學(xué)問題[7]，目前已應(yīng)用于全身多種疾病[8-9]；前列腺增生結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的鑒別診斷、惡性結(jié)節(jié)的侵襲性一直是近年的研究熱點(diǎn)，B超、CT、MRI相關(guān)報(bào)道均不少，由于前列腺炎癥、腫瘤出血或壞死等因素的影響，mp-MRI評(píng)價(jià)腫瘤侵襲性的效能受限[10]，從客觀角度出發(fā)量化前列腺腫瘤侵襲性的多模態(tài)MRI的影像組學(xué)研究報(bào)道少見。因此，本研究以PCa根治術(shù)后GS為“金標(biāo)準(zhǔn)”，評(píng)估基于mp-MRI圖像的影像組學(xué)預(yù)測(cè)PCa侵襲性的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，同時(shí)，本研究作為回顧性研究，患者無需簽署知情同意書?；仡櫺允占?015年1月至2016年1月在本院診治的前列腺癌患者，分析其mp-MRI圖像及臨床資料，最終120例患者納入研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：行腹腔鏡下前列腺癌根治切除術(shù)，并經(jīng)病理證實(shí)為PCa；術(shù)前于同一MR掃描儀上行前列腺mp-MRI檢查；mp-MRI檢查前未接受雄激素等相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床、病理資料或mp-MRI圖像缺失；mp-MRI圖像質(zhì)量差，出現(xiàn)偽影；病灶長(zhǎng)徑小于5mm，以避免感興趣區(qū)(region of interest，ROI)受到部分容積效應(yīng)干擾；患者的一般資料及臨床特征見表1。

表1 入組患者及腫瘤的臨床資料

1.2 MRI檢查序列及參數(shù)所有mp-MRI圖像均來自同一3.0T MR掃描儀Skyra(德國(guó)西門子公司)。掃描前適度充盈膀胱，取仰臥位，將標(biāo)準(zhǔn)腹部線圈置于其盆部位置，使恥骨聯(lián)合上緣(前列腺水平)對(duì)應(yīng)于背側(cè)線圈三個(gè)單元的中央和腹側(cè)線圈的中心，并告知患者進(jìn)行胸式呼吸。各序列參數(shù)如下：軸位T2WI序列：TSE序列，TR/TE 6220.0ms/104.0ms，F(xiàn)OV 200mm，層厚3.0mm，翻轉(zhuǎn)角160deg，帶寬200Hz/Px，未采用壓水和壓脂技術(shù)。彌散序列(DWI)：ep2d-diff頻譜脂肪飽和序列，b值(0、200、800、1500s/mm2)，TR/TE 4200ms/74.0ms，F(xiàn)OV 200mm，層厚3.0mm，層數(shù)20，帶寬1202Hz/Px，采用壓脂技術(shù)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(DCE)：軸位vibe序列，無間隔掃描，TR/TE 3.92ms/1.90ms，F(xiàn)OV 376mm，層厚2.00mm，翻轉(zhuǎn)角9.0deg，帶寬450Hz/Px。高壓注射器控制給藥，在動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描開始時(shí)，團(tuán)注造影劑釓特酸葡胺0.1mmoL/kg，速率2.5mL/s，之后以10mL的0.9%氯化鈉注射液沖洗。以腹主動(dòng)脈強(qiáng)化程度作為觸發(fā)掃描的標(biāo)準(zhǔn)，給藥觸發(fā)掃描后連續(xù)掃描15～20次，參數(shù)同上，掃描時(shí)間約5min。

1.3 圖像分析及勾畫ROI磁共振圖像由2名影像科醫(yī)師(從事腹部影像研究的時(shí)間分別為5年和8年)，在不告知GS的情況下，判斷病灶位置、長(zhǎng)徑、包膜侵犯及PI-RADS評(píng)分，當(dāng)兩者判斷結(jié)果不一致時(shí)通過協(xié)商解決。結(jié)合根治術(shù)病理報(bào)告(仍隱藏GS結(jié)果)，選取在T2WI、DWI及DCE圖像上均能在同一位置找到、且范圍相仿的病灶進(jìn)行ROI的勾畫。若同一患者有2個(gè)或以上的病灶，則選擇體積最大的一個(gè)。應(yīng)用開源軟件ITKSNAP(www.itk-snap.org)對(duì)病灶進(jìn)行逐層勾畫，獲得T2WI、DWI及DCE圖像上的三維(3D)ROI。ROI邊緣盡量接近但不超過病灶邊緣，以減少容積效應(yīng)。同時(shí)隨機(jī)選取30例PCa患者的mp-MRI圖像，分別由2位影像科醫(yī)師進(jìn)行ROI的勾畫，其中1位醫(yī)師進(jìn)行2次勾畫，以測(cè)算所提取特征的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。只有組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient， ICC)≥0.75的特征才能納入后續(xù)分析。

1.4 特征提取及模型建立應(yīng)用開源的Pyradiomics[11]提取特征，特征類型主要為一階特征、形狀特征及紋理特征，每個(gè)序列共提取1304個(gè)特征。當(dāng)任意2個(gè)特征間的相關(guān)系數(shù)r大于0.7，則隨機(jī)保留其中1個(gè)，然后對(duì)剩余的特征應(yīng)用LASSO回歸，以選出能夠納入模型的特征。再聯(lián)合病灶位置、長(zhǎng)徑、包膜侵犯、PSA及PI-RADS評(píng)分等臨床特征，應(yīng)用多因素邏輯回歸建立聯(lián)合模型。應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線判斷模型無創(chuàng)預(yù)測(cè)低、高危PCa的效能，并在驗(yàn)證組中進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5 病理Gleason評(píng)分及分組將前列腺癌組織進(jìn)行石蠟包埋并制成切片，經(jīng)常規(guī)HE染色后，應(yīng)用Gleason分級(jí)系統(tǒng)對(duì)前列腺癌進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)，將兩個(gè)主要癌組織結(jié)構(gòu)的分級(jí)相加，獲得2～10分的評(píng)分，并將所有患者根據(jù)GS分為低危組(GS≤3+4)和高危組(GS≥4+3)[12-15]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在SPSS 21.0版本(SPSS Inc., Chicago，IL，USA)、Stata 15.0版本 (Stata Corp LLC，Lakeway Drive College Station，USA)和Medcalc 15.2.2版本(Medcalc Software，Ostend，Belgium)上進(jìn)行；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

根據(jù)病理GS結(jié)果，最終納入患者包括40例低危PCa(GS≤3+4)和80例高危PCa(GS≥4+3)。將患者按7∶3的比例分配至訓(xùn)練組(共84例，低危29例和高危55例)和驗(yàn)證組(共36例，低危11例和高危25例)。對(duì)于ICC≥0.75的特征，DCE序列共522個(gè)，DWI序列共471個(gè)，T2WI序列共266個(gè)。組學(xué)模型(Rad-score)最終包括4個(gè)組學(xué)特征，2個(gè)提取自T2WI，另外2個(gè)分別提取自DWI及DCE序列，見表2，均屬于ICC≥0.75的具有良好一致性的特征，可以納入后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。進(jìn)行多因素邏輯回歸分析后，臨床特征中僅PSA進(jìn)入模型(表2)，結(jié)合Rad-score建立聯(lián)合模型，模型用公式表示為：1/{1+EXP[-(-3.073+0.033×PSA+4.624×Rad-score)]}。該模型Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)P值為0.578，表示模型擬合良好。用列線圖(nomogram)對(duì)模型進(jìn)行可視化，見圖1。

圖1 聯(lián)合模型預(yù)測(cè)高危PCa的諾模圖

表2 應(yīng)用邏輯回歸建立預(yù)測(cè)PCa侵襲性的模型

模型在訓(xùn)練組中具有良好的診斷效能，其敏感性為76.4%，特異性為75.9%，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.846，95%置信區(qū)間(CI)為0.751～0.915；在驗(yàn)證組中進(jìn)行驗(yàn)證，其敏感性為72.0%，特異性為81.8%，AUC為0.800，95%CI為0.633～0.914，AUC較訓(xùn)練組未見明顯降低。訓(xùn)練組及驗(yàn)證組鑒別低危及高危PCa的ROC曲線圖見圖2。

圖2 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組鑒別低危及高危PCa的ROC曲線

根據(jù)模型將患者判斷為低危及高危PCa的結(jié)果進(jìn)行分組，比較兩組患者2年內(nèi)生化復(fù)發(fā)的比例有無差異，見表3。兩組患者的2年內(nèi)復(fù)發(fā)率存在顯著差異(P=0.04)，說明模型可以提供與病理“金標(biāo)準(zhǔn)”相似的判斷。典型病例分析結(jié)果見圖3～4。

表3 前列腺癌術(shù)后兩年內(nèi)生化復(fù)發(fā)率的差異性分析(例)

圖3 患者1，男，71歲，體檢發(fā)現(xiàn)PSA升高(15.23ng/mL)，平日感尿不盡。圖3A：MRI T2WI，軸位，前列腺移行帶左側(cè)不規(guī)則病灶，呈低信號(hào)；圖3B～圖3C：DWI、ADC圖，軸位，病變輕度彌散受限呈DWI稍高信號(hào)，ADC明顯低信號(hào)；圖3D：MRI增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，軸位，病變明顯不均勻強(qiáng)化；圖3E：病理切片×100，Gleason評(píng)分3+3=6分；圖4 患者2，男，69歲，排尿困難2年，不能排尿12h后入院；PSA 166.2ng/mL。圖4A：MRI T2WI，軸位，前列腺移行帶右側(cè)類圓形病灶，呈稍低信號(hào)；圖4B～圖4C：DWI、ADC圖，軸位，病變輕度彌散受限呈DWI稍高信號(hào)，ADC明顯低信號(hào)；圖4D：MRI增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，軸位，病變輕度不均勻強(qiáng)化；圖4E：病理切片×50，Gleason評(píng)分4+5=9分。

3 討 論

本研究通過對(duì)120例PCa的mp-MRI圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，結(jié)合臨床特征，得到納入PSA和Rad-score的聯(lián)合模型。該模型能夠良好地在術(shù)前對(duì)PCa的侵襲性進(jìn)行無創(chuàng)預(yù)測(cè)，其訓(xùn)練組AUC為0.846，在驗(yàn)證組中AUC稍降低，為0.800。同時(shí)，通過模型將患者分為高危組及低危組，術(shù)后2年兩組的復(fù)發(fā)率存在顯著差異，可以為臨床術(shù)前判斷及預(yù)后提供幫助。

目前，Gleason評(píng)分廣泛應(yīng)用于前列腺癌分級(jí)，較高的GS意味著腫瘤低分化且預(yù)后差[3]。有研究表明GS是預(yù)測(cè)前列腺癌復(fù)發(fā)率的重要指標(biāo)，穿刺活檢是確診前列腺癌的首選方法，并廣泛應(yīng)用于評(píng)估腫瘤侵襲性，但穿刺卻有可能低估PCa的侵襲性[4]。因此，本研究采用前列腺癌根治術(shù)后病理學(xué)結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，進(jìn)而評(píng)估影像組學(xué)判斷腫瘤侵襲性的價(jià)值。

當(dāng)今，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)要求影像檢查必須提供大量重要的信息給臨床，以幫助制定個(gè)體化治療策略。然而在過去，影像醫(yī)學(xué)多提供肉眼可識(shí)別的形態(tài)學(xué)信息。如果要使臨床診斷更精確，就必須進(jìn)一步利用醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，獲取更多肉眼無法識(shí)別的信息[16]。近年來，隨著人工智能的進(jìn)展和基因組學(xué)的突破，催生了一個(gè)熱門的研究領(lǐng)域—影像組學(xué)，即依靠計(jì)算機(jī)技術(shù)，從醫(yī)學(xué)圖像中提取出大量的數(shù)據(jù)特征，然后利用多種算法，將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像轉(zhuǎn)化為大量可挖掘的定量數(shù)據(jù)信息，以幫助臨床正確診斷疾病、選擇治療方案、評(píng)估療效和預(yù)后等[8]。 近些年，有少量文獻(xiàn)報(bào)道基于mp-MRI的影像組學(xué)特征可用于評(píng)估前列腺癌的GS。Nketiah等[17]研究表明，組學(xué)特征與GS明顯相關(guān)，并可用于鑒別GS=3+4和GS=4+3的PCa，但該研究?jī)H從T2WI圖像上提取特征，未能充分利用mp-MRI的多參數(shù)、多序列的優(yōu)勢(shì)。同樣，張宏江等[18]表明基于T2圖像和ADC圖像的組學(xué)可以評(píng)估前列腺癌的GS，但該研究忽略了DCE序列在PCa中的重要作用。其他學(xué)者的研究也提出了MRI紋理特征對(duì)預(yù)測(cè)前列腺癌的GS是有價(jià)值的，可為PCa病理分級(jí)提供可靠的量化信息，對(duì)臨床PCa診療方式的確定和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值[19]。另外，Ma等[20]研究影像組學(xué)建立模型以預(yù)測(cè)PCa的包膜侵犯情況，發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測(cè)包膜侵犯的效能優(yōu)于放射科醫(yī)師的目視評(píng)估，這也顯示出基于mp-MRI的影像組學(xué)在前列腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用具有多種可能。

相當(dāng)多的PCa患者即使接受了根治性手術(shù)，仍可能出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，因此，能夠在治療前預(yù)先評(píng)估生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，然后再進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，將會(huì)減低患者的復(fù)發(fā)率。本研究得到的預(yù)測(cè)PCa侵襲性的模型，也可以為評(píng)估患者術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率提供一定幫助。與本研究的結(jié)果相似，Gnep等[21]通過提取T2圖像的紋理特征，證實(shí)了紋理特征與PCa放療后的生化復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Shiradkar等[22]、龔姝卉等[23]研究發(fā)現(xiàn)治療前T2圖像和ADC圖像的影像組學(xué)特征可用于預(yù)測(cè)PCa治療后的生化復(fù)發(fā)，其隨訪時(shí)間為3年，優(yōu)于本研究。然而，上述2個(gè)研究[21-22]并未充分利用mp-MRI的多個(gè)序列，減弱了mp-MRI的優(yōu)勢(shì)。

本研究存在幾點(diǎn)局限性：首先，本研究為單中心研究，樣本較小，但樣本量仍類似于或大于之前的部分研究[24-25]；其次，僅納入行根治術(shù)的病例，減小了因治療方案不同而造成的對(duì)病理檢驗(yàn)、預(yù)后判斷的偏倚，但受限于回顧性研究，仍存在不可避免的偏倚。再次，低危前列腺癌樣本比例相對(duì)較少，導(dǎo)致總體樣本惡性程度相對(duì)較高。最后，缺乏其他中心數(shù)據(jù)的外部驗(yàn)證，未來在本研究的基礎(chǔ)上，將進(jìn)行多中心的外部驗(yàn)證，以修正模型，并提高其適用性。基于多參數(shù)磁共振的影像組學(xué)可用于術(shù)前鑒別低危及高危PCa，為個(gè)體化治療策略的制定提供幫助。