黃小波，張迪，彭慧，楊筱曦，屈蕾，鄭宇星，夏朝霞△，任東林△

1 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院眼科 廣東廣州 510655

2 中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院肛腸外科 廣東廣州 510655

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous pol?yposis，F(xiàn)AP）以結(jié)腸和直腸中有成百上千個腺瘤性息肉為典型特征。FAP的群體發(fā)病率大約是1/30 000～1/7 000[1]。大部分病例呈常染色體顯性遺傳，男女比例接近1:1，位于常染色體5q22.2的結(jié)直腸腺瘤性息肉病基因（APC基因）是FAP的重要致病基因[2-3]。FAP與結(jié)直腸癌密切相關(guān)，是引起家族性結(jié)直腸癌最常見的病因之一，F(xiàn)AP如不進(jìn)行治療，100%惡變?yōu)榻Y(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌是當(dāng)今世界發(fā)病率排名第三的惡性腫瘤，約1%的結(jié)直腸癌是由FAP惡變所導(dǎo)致[4]。

FAP具有高度惡變傾向，平均惡變年齡較低（40歲左右），對生命健康有嚴(yán)重危害[5]。FAP患者通常需要預(yù)防性手術(shù)和治療，早期診斷和治療FAP有助于改善患者的預(yù)后。目前FAP的診斷主要依靠結(jié)腸鏡檢查和基因檢測。推薦FAP患者、未經(jīng)基因檢測的一級親屬或致病基因突變攜帶者從10～15歲開始每年進(jìn)行1次結(jié)腸鏡檢查[6]。但結(jié)腸鏡檢查對患者來說需要承擔(dān)一定的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且低齡兒童檢查配合度偏低，以上因素給FAP的早診早治帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

1980年，Blair等[7]首次報道FAP合并先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大（congenital hypertroply of the reti?nal pigment epithelium，CHRPE）的病例。隨后CHRPE被證實是FAP患者最早發(fā)生且最常見的腸外表現(xiàn)，以CHRPE作為FAP篩查替代指標(biāo)的敏感度范圍在72.88%～96.9%[5]。與結(jié)腸鏡篩查方法相比，眼底檢查相對價格低廉，易于操作而且無創(chuàng)。因此，眼底檢查可與基因檢測、結(jié)腸鏡檢查聯(lián)合應(yīng)用于FAP高危人群的早期診斷和風(fēng)險評估。2004年全國遺傳性大腸癌協(xié)作組[8]推薦將CHRPE列入FAP臨床診斷指標(biāo)之一。但是，少部分正常人群亦可能出現(xiàn)無臨床意義的CHRPE，如何準(zhǔn)確定義FAP相關(guān)的CHRPE需要深入研究。目前國內(nèi)關(guān)于CHRPE的研究大多是個案報道，推動多學(xué)科交流大樣本研究有助于進(jìn)一步加深我們對FAP的認(rèn)識。

本文分析1例確診的FAP患者及其家系成員的發(fā)病特點、診療思路和眼部特征，探討眼科篩查在FAP的診斷及家系篩查中的重要意義，以期為FAP的臨床診療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 患者資料

患者女性，61歲，因“反復(fù)上腹部脹痛5年，便血1年”2019年于我院就診?；颊咦栽V5年前無明顯誘因下反復(fù)出現(xiàn)上腹部脹痛不適，1年前出現(xiàn)排暗紅色血便，遂到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，結(jié)腸鏡檢查提示“全結(jié)腸多發(fā)息肉：家族性腺瘤性息肉??？”，為求進(jìn)一步診治來我院就診。起病以來，患者精神可，食欲、睡眠佳，小便正常，體重?zé)o明顯變化。

既往史：既往有高血壓病、糖尿病病史。

?？撇轶w：腹部平坦，未見腸型及蠕動波，腹壁靜脈無曲張，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，未捫及異常包塊，肝脾肋下未觸及，移動性濁音（－），腸鳴音正常。直腸指診未捫及腫物，指套退出無血染。

影像學(xué)檢查：術(shù)前結(jié)腸鏡提示結(jié)腸、直腸可見散在分布的息肉，直徑在0.2～3.5 cm之間，主要位于降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸（圖1）。全腹部CT平掃+增強及盆腔MRI平掃+增強未見明顯異常。

圖1 患者術(shù)前結(jié)腸鏡檢查所見

眼科檢查：患者雙眼矯正視力0.4，眼壓右眼16 mmHg，左眼14 mmHg。雙眼鼻側(cè)翼狀胬肉，余角膜透明。虹膜紋理清晰，瞳孔區(qū)色素沉著，較虹膜睫狀體區(qū)顏色深；前表面可見邊界清晰的斑點狀色素沉著（圖2A、圖2B）?；颊唛L子眼部檢查可見類似病變（圖2C、圖2D）?；颊呔w混濁程度與視力損害大致相當(dāng)。眼底檢查發(fā)現(xiàn)右眼3個孤立型CHRPE病灶，位于顳上方血管旁，表面無明顯隆起，邊界清晰，形狀不規(guī)則，大?。?/2視盤直徑（圖3）。因白內(nèi)障遮擋原因，視網(wǎng)膜細(xì)節(jié)顯示不清晰。左眼未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮明顯異常。OCT掃描提示右眼顳上方血管旁CHRPE區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮增厚，外層感光細(xì)胞層光帶不清晰，視網(wǎng)膜全層厚度變薄（圖4）。雙眼顳上方視野缺損，其余方位視野未見明顯損害，推斷視野缺損與眼瞼贅皮遮擋有關(guān)。

圖2 患者（ A、B）及長子（ C、D）眼前段照相檢查所見

圖3 患者右眼眼底彩照檢查所見

圖4 患者右眼OCT檢查所見

1.2 家系資料

家系遺傳背景：患者來自一個常染色體顯性遺傳FAP家系，兩個弟弟分別于51歲、47歲出現(xiàn)便血和糞便性狀改變等癥狀，隨后在外院確診為“結(jié)腸癌，F(xiàn)AP”。因經(jīng)濟(jì)原因未規(guī)范治療，最終兩人均在50多歲時病逝。先證者母親中年時期出現(xiàn)反復(fù)腹瀉、便血、日漸消瘦等癥狀，50多歲時病逝；受限于當(dāng)時國內(nèi)醫(yī)療條件，其母親未能接受結(jié)腸鏡、病理等檢查，但高度疑似罹患腸道腫瘤。目前，先證者長女（41歲）已經(jīng)接受結(jié)腸鏡檢查且未發(fā)現(xiàn)異常，其他子女及病逝弟弟的子女年齡均在40歲以下，未出現(xiàn)消化道癥狀。

先證者無癥狀長子（30歲）接受眼科檢查，發(fā)現(xiàn)雙眼眼部特征類似先證者。雙眼虹膜紋理清晰，瞳孔區(qū)顏色深于睫狀體區(qū)；虹膜前表面可見斑點狀色素沉著，邊界清晰。眼底檢查發(fā)現(xiàn)右眼孤立型色素性CHRPE。OCT掃描可見CHRPE區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮層光帶增粗，外層感光細(xì)胞層光帶不清晰（圖5）。雙眼視野正常。其眼科檢查結(jié)果高度提示FAP風(fēng)險，隨后建議其進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸及直腸存在數(shù)十枚大小不等的息肉，尚未發(fā)生癌變。根據(jù)家族史、結(jié)腸鏡和眼部表現(xiàn)，臨床確診為FAP。因經(jīng)濟(jì)原因，家系中所有成員未能接受基因檢測。

圖5 患者長子右眼OCT檢查所見

2 治療

患者術(shù)前FAP診斷明確，由于絕大部分息肉位于降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸，為降低患者的復(fù)發(fā)率和減少對術(shù)后控便功能的損害，治療組決定行腹腔鏡下全結(jié)直腸切除+回腸儲袋肛管吻合+末端回腸雙腔造口術(shù)。

2.1 手術(shù)過程

患者全身麻醉滿意后，取截石位，常規(guī)消毒鋪無菌巾，經(jīng)臍孔穿刺建立氣腹并維持15 mmHg腹腔壓力，中下腹左右4孔置入其余器械。腹腔探查完畢后，手術(shù)按照先左半結(jié)腸，再右半結(jié)腸的順序進(jìn)行，最后制作“J”形儲袋并行肛管吻合。

2.1.1 降結(jié)腸內(nèi)側(cè)游離 切開乙狀結(jié)腸系膜中線側(cè)，從尾側(cè)向頭側(cè)切開至小腸系膜根后左轉(zhuǎn)，見一疏松組織間隙，進(jìn)入了左半結(jié)腸系膜和腎前筋膜之間的融合筋膜間隙（Toldt間隙），沿Toldt間隙向外側(cè)和頭側(cè)拓展平面。注意保持左半結(jié)腸系膜和腎前筋膜的完整。顯露腸系膜下神經(jīng)叢并根部結(jié)扎腸系膜下動脈和腸系膜下靜脈。

2.1.2 降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸的游離 沿黃白交界線向頭側(cè)切開左半結(jié)腸旁溝，使內(nèi)外側(cè)平面完全貫通后，向上方延伸離斷脾結(jié)腸韌帶和膈結(jié)腸韌帶。從骶岬平面游離直腸后方，按照全直腸系膜切除術(shù)的原則進(jìn)行，在直腸系膜筋膜和盆筋膜之間的間隙進(jìn)行分離直至肛提肌裂孔水平。游離過程中注意保護(hù)上腹下神經(jīng)叢和盆神經(jīng)叢。直腸前側(cè)方的游離注意保護(hù)陰道后壁。通過直腸指診確定切除線后裸化腸管。采用腔鏡60 mm切割閉合器（Endo-GIA）夾閉腸管，離斷腸管前會陰組醫(yī)師通過肛門拉鉤暴露肛門，確保夾閉后的遠(yuǎn)端直腸無息肉殘留。直腸離斷后游離結(jié)腸脾曲的內(nèi)側(cè)，沿胰腺下緣切開橫結(jié)腸系膜進(jìn)入小網(wǎng)膜囊，并沿著胰腺下緣松解橫結(jié)腸系膜根部。助手采用無損傷鉗提起胃大彎，自胃大彎的左側(cè)弓外切斷胃結(jié)腸韌帶，繼續(xù)向左側(cè)向結(jié)腸脾曲游離，直至完全游離整個結(jié)腸脾曲。

2.1.3 右半結(jié)腸內(nèi)側(cè)游離 在回腸系膜和升結(jié)腸系膜皺褶處切開進(jìn)入Toldt間隙，在此間隙內(nèi)拓展平面并保持右半結(jié)腸系膜和腎前筋膜的完整性，注意保護(hù)十二指腸降部、下腔靜脈和輸尿管。離斷回結(jié)腸動靜脈，沿腸系膜上靜脈表面向上分離至胰腺下緣，依次結(jié)扎右結(jié)腸動脈和中結(jié)腸動靜脈。離斷胃結(jié)腸韌帶進(jìn)入網(wǎng)膜囊內(nèi)，向右游離直至切斷肝結(jié)腸韌帶同外側(cè)游離緣會師。

2.1.4 回腸儲袋肛管吻合術(shù)+末端回腸雙腔造口術(shù)以回盲部為標(biāo)志，切開小腸系膜根部直至十二指腸下緣。將臍下的Trocar孔向下延長約5 cm，將全結(jié)腸標(biāo)本從體內(nèi)取出，同時將末端小腸自此處提出腹壁外。在距離回腸殘端近側(cè)20 cm處將腸管對折，同時檢查儲袋頂端能否輕松拉至恥骨聯(lián)合下方，由此判斷吻合口的張力，必要時“Z”形切開小腸系膜表面筋膜，進(jìn)一步減少張力。切開儲袋頂端，用TLC-75 mm直線切割吻合器制作“J”形儲袋，擊發(fā)3次，制作儲袋長度約為20 cm。儲袋底部置入29 mm腔內(nèi)管狀吻合器釘倉頭，重新建立氣腹后，吻合完成前注意理順小腸的方向避免小腸系膜扭轉(zhuǎn)，自肛門置入腔內(nèi)管狀吻合器，穿出中心桿，完成肛管和儲袋的吻合。完成吻合后檢查吻合口有無張力和裂開，充氣試驗檢查有無吻合口漏的情況。儲袋頂端近側(cè)約40cm處行預(yù)防性回腸雙腔造口術(shù)，盆底放置引流管。

2.2 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)使用抗生素48 h，經(jīng)中心靜脈給予腸外營養(yǎng)支持，回腸造口排氣后開始進(jìn)食流質(zhì)。鼓勵患者盡早下床活動，術(shù)后第1、3、5天常規(guī)抽血復(fù)查血常規(guī)、生化及炎癥相關(guān)指標(biāo)。常規(guī)床旁換藥，引流液少于20 mL后拔除盆腔引流管。術(shù)后病理提示：兩枚位于直腸、大小為2 cm和1 cm的息肉為絨毛狀—管狀腺瘤，局部伴高級別上皮內(nèi)瘤變（黏膜內(nèi)癌），其余結(jié)直腸息肉為管狀腺瘤，小腸和直腸切緣均未見腫瘤累及，清掃淋巴結(jié)均為陰性。

2.3 術(shù)后隨訪

術(shù)后3個月后患者返院，切口愈合良好，造口排氣排液正常，周圍皮膚無明顯濕疹。行結(jié)腸鏡、胸腹盆增強CT、排糞造影等檢查排除復(fù)發(fā)和吻合口漏后，行回腸造口關(guān)閉術(shù)。

3 討論

3.1 FAP的臨床特點

FAP患者結(jié)直腸息肉通常發(fā)生在青春期（15～30歲），但兒童患者時有報道。梅奧診所兒科手術(shù)室回顧性分析了1987—2011年期間共112例確診為FAP并接受結(jié)腸鏡檢查的20歲以下患者，首次發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉病變的中位年齡為13.5歲，但最年輕的息肉患者僅8月齡，37%的患兒首次發(fā)現(xiàn)腺瘤性息肉年齡在10歲以下；其中101例患兒接受了息肉切除或活檢，僅1例（18歲）發(fā)現(xiàn)高度增生病變，1例（18歲）發(fā)生癌變，由此可見兒童時期FAP惡變率低[9]。

FAP患者腸道癥狀包括排糞習(xí)慣改變、腹瀉、腹痛、腹部包塊、便血、貧血、消瘦等，但大部分FAP患者早期沒有明顯癥狀。結(jié)腸鏡檢查是確診FAP最重要的手段，經(jīng)典型FAP的結(jié)直腸息肉是密集生長的，整個腸腔布滿大小不一的腺瘤，嚴(yán)重的甚至呈地毯式分布，幾乎看不到正常黏膜，部分可生長為帶蒂息肉；息肉大小不等，0.5～1 cm大小最為多見（圖6）[10-11]。FAP的臨床表型變異很大，目前該病的臨床分型定義標(biāo)準(zhǔn)及所用術(shù)語不盡相同。其中，經(jīng)典型FAP、衰減型FAP分類是文獻(xiàn)應(yīng)用較多的分類方法（表1）[5,12-15]。FAP具有高度惡變傾向，經(jīng)典型FAP癌變的平均年齡是40歲，衰減型FAP癌變的平均年齡是55歲[12]。本例患者的結(jié)直腸息肉分布松散，數(shù)目少于100枚，且患者61歲時接受治療，發(fā)現(xiàn)直腸黏膜內(nèi)癌（隸屬癌前病變），臨床分型為衰減型FAP。先證者的弟弟未經(jīng)正規(guī)預(yù)防性治療，均在50多歲發(fā)生癌變，與既往報道相符合。

圖6 經(jīng)典型FAP手術(shù)標(biāo)本大體觀

表1 FAP臨床分型及APC基因的表型—基因型對應(yīng)關(guān)系

FAP患者還可能伴隨著各種結(jié)腸外表現(xiàn)，包括硬纖維瘤、骨瘤、多齒、齒囊腫、CHRPE、脂肪瘤、表皮樣囊腫、甲狀腺腫瘤、腦腫瘤和肝膽道腫瘤等[9,16]。其中，CHRPE是最早也是最常見的腸外病變，在FAP患者中CHRPE的發(fā)生率為80%[5]。具有APC基因突變的個體中CHRPE占90%[17]。

3.2 FAP的遺傳學(xué)特點

目前公認(rèn)FAP是由APC基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳疾病[2-3]。APC基因由15個編碼外顯子組成，編碼含2 843個氨基酸的酸性多功能蛋白。APC基因是一個抑癌基因，其編碼的腫瘤抑制蛋白是經(jīng)典Wnt信號通路的重要調(diào)控蛋白，參與細(xì)胞遷移和粘附、轉(zhuǎn)錄激活和凋亡，在轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用，阻止細(xì)胞生長和生長分割過快或不受控制[12]。APC基因功能缺失后，不受監(jiān)管的細(xì)胞增長會促進(jìn)息肉的發(fā)生，并隨時間推移發(fā)生惡變。

目前認(rèn)為超過半數(shù)的FAP患者具有APC基因突變[12,18]。突變位置集中在前2 000個密碼子，其中第1 061和1 309個密碼子是突變熱點，在FAP患者中的檢出率分別為11%和17%[12]。超過60%的突變發(fā)生在APC基因中部區(qū)域（密碼子1 284和1 580之間），該區(qū)域稱為突變簇區(qū)域[19-20]。APC基因不同的突變位點和突變類型可以導(dǎo)致不同的FAP臨床表現(xiàn)（表1）：（1）經(jīng)典型FAP伴大量（＞1 000枚）息肉，與密碼子1 250～1 464突變相關(guān)；（2）經(jīng)典型FAP伴中等量（100～1 000枚）息肉，突變位點相對多變；（3）衰減型FAP（＜100枚腺瘤），與密碼子157之前和密碼子1 595之后的突變相關(guān)[12-15]。

2003年Sieber等[21]報道MUTYH雙等位基因突變也可導(dǎo)致腺瘤性息肉病，6例多發(fā)性結(jié)直腸腺瘤（6/152）和8例結(jié)直腸腺瘤性息肉病患者（8/107）具有雙等位基因MUTYH突變，突變類型為錯義突變和終止突變，并且兩組患者的突變譜非常相似。在雙等位基因突變攜帶者中，全部為體細(xì)胞突變。有研究指出MUTYH基因突變可在30%～40%無APC基因突變的FAP患者中檢測到[22]，但需要在更大規(guī)模樣本中進(jìn)一步驗證。

3.3 FAP的眼部表現(xiàn)

CHRPE是FAP患者常見并具有診斷意義的特征性結(jié)腸外表現(xiàn)。按病變形態(tài)特征，CHRPE可分為孤立型和多灶型。孤立型CHRPE呈單個扁平病灶，多位于后極部血管旁或周邊視網(wǎng)膜，鮮有累及視乳頭和黃斑（圖3）。多灶型則由幾組直徑小、形態(tài)多樣、邊界清晰且獨立的扁平病灶構(gòu)成，其形態(tài)特點類似“熊腳印”；若病灶呈現(xiàn)無色素，外形特點類似“北極熊腳印”[23]。FAP相關(guān)的CHRPE最常見的類型是小的類圓形扁平色素增生病灶，多病灶和雙眼分布更為常見，主要位于周邊視網(wǎng)膜或大血管旁，較大的病變可表現(xiàn)出不同程度的色素減退和腔隙形成[24]。CHRPE起源于視網(wǎng)膜深部的視網(wǎng)膜色素上皮層，OCT可觀察到患者病灶部位的視網(wǎng)膜厚度變薄，感光細(xì)胞層結(jié)構(gòu)模糊，視網(wǎng)膜色素上皮層增厚（圖4）。

目前FAP的主要篩查和診斷手段是基因檢測及定期復(fù)查結(jié)腸鏡。相比之下，眼科檢查因為費用相對便宜、易于操作、無創(chuàng)，是一個有吸引力的篩查手段。以CHRPE作為FAP篩查指標(biāo)具有較高的敏感度和特異度[5]。但是，CHRPE的具體形態(tài)、大小、數(shù)量、分布位置變化較大，F(xiàn)AP相關(guān)的CHRPE分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究探討。近年來有綜述報道，F(xiàn)AP患者中色素沉著型、色素減退型及色素混合型CHRPE的比例分別是81%、5%和14%[25]。FAP患者中，小于1/2視盤直徑的CHRPE占據(jù)絕對優(yōu)勢（67%～83%）[25-27]，1/2～1個視盤直徑大小的病變占11%，超過1個視盤直徑大小的病變僅占6%[25]。其中后極部的CHRPE病變較大，周邊視網(wǎng)膜的病變相對較小[28]。FAP相關(guān)的CHRPE往往是多發(fā)的[24]，76%的患者有超過3個CHRPE病灶[27]，平均每位FAP患者有4～7個CHRPE病灶[29-31]。目前傾向于認(rèn)為FAP相關(guān)的CHRPE以雙側(cè)病變多見[26-27]，但部分研究數(shù)據(jù)顯示單側(cè)病灶和雙側(cè)病灶的比例相當(dāng)[25,29,32-33]。FAP相關(guān)CHRPE的研究難點主要在于病例數(shù)量不足、眼底色素病變表型差異大、兒童CHRPE特征研究不足等方面，我國FAP患者的CHRPE特征局限于個案報道，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)。隨著近年來眼底多模式影像學(xué)快速發(fā)展，多維度多角度客觀量化評價CHRPE的相關(guān)技術(shù)（如眼底自體熒光、OCT、視網(wǎng)膜血管熒光造影）日趨成熟，有望在記錄病變數(shù)量、大小、形態(tài)之外進(jìn)一步總結(jié)歸納CHRPE特征，加深我們對FAP的認(rèn)識。

在眼科檢查中，我們發(fā)現(xiàn)本例患者及其長子均出現(xiàn)虹膜色素不均勻及局灶性斑點狀色素沉著。不同人種虹膜顏色變異較大，中國人群虹膜顏色多數(shù)為深棕色，而高加索人的虹膜通常缺乏黑色素而呈淺色。目前尚無研究報道FAP患者具備虹膜特征性改變，與絕大部分已報道的FAP病例為西方高加索人種有關(guān)。在眼球發(fā)育過程中，虹膜與視網(wǎng)膜色素上皮均起源于視杯色素上皮。我們推測虹膜局部色素沉著和視網(wǎng)膜色素上皮肥大、增生可能存在相似的機(jī)制。但虹膜色素改變是否能夠成為FAP具有診斷意義的指標(biāo)還需要更多證據(jù)支持。筆者在臨床工作中觀察到正常人群也可能出現(xiàn)無臨床意義的局灶性虹膜色素沉著，如何區(qū)分虹膜色素正常變異和FAP相關(guān)虹膜改變是一難題。得益于計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，基于虹膜識別技術(shù)的人工智能系統(tǒng)大幅提高了虹膜特征的識別分類能力。我們期待未來通過更大樣本量的人工智能分析，進(jìn)一步探討虹膜色素改變與FAP的相關(guān)性。

總之，F(xiàn)AP是一類嚴(yán)重危害患者健康的遺傳性疾病，早診早治具有重要意義。眼部CHRPE是FAP最常見且最早出現(xiàn)的腸外表現(xiàn)，因此眼科篩查與基因檢測、結(jié)腸鏡檢查聯(lián)合使用有助于FAP高危人群的早期診斷和風(fēng)險評估。未來結(jié)合眼科檢查飛速發(fā)展的契機(jī)開展FAP患者的眼部表型特征和診斷標(biāo)志研究具有廣闊前景和重要臨床意義。