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        益生菌對阿爾茲海默病認(rèn)知功能的影響*

        2021-11-24 10:56:48李永紅鄭祿林黃昶荃
        西部醫(yī)學(xué) 2021年11期
        關(guān)鍵詞:研究

        李永紅 鄭祿林 黃昶荃

        (1.成都信息工程大學(xué)電子工程學(xué)院,四川 成都610225;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年科,重慶 400000)

        【關(guān)鍵字】 益生菌;阿爾茲海默病;腸道菌群;meta分析;認(rèn)知功能

        隨著人口老齡化的加快,出現(xiàn)如阿爾茲海默病(Alzheimer Disease, AD)等認(rèn)知功能障礙的人群也越來越多,但AD是一種進(jìn)行性、退行性的綜合征,病因至今不明,沒有確切的治療手段?,F(xiàn)行的緩解或改善方法都是針對與AD相關(guān)的危險因素,通過間接的手段預(yù)防或治療AD,如服用降壓藥物,作降脂手術(shù),參與社會活動等。最近幾年研究發(fā)現(xiàn),腸道微生態(tài)失調(diào)被證明是AD的危險因素[1],針對這一危險因素也出現(xiàn)了相對應(yīng)的預(yù)防AD的方法,其中就包括服用益生菌[2-3]。但服用益生菌是否能夠預(yù)防或改善認(rèn)知功能并沒有系統(tǒng)的總結(jié),故本文將通過整理有關(guān)服用益生菌并觀察認(rèn)知功能變化的文章,用meta分析總結(jié)服用益生菌對認(rèn)知障礙患者的影響。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取國內(nèi)外有關(guān)服用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群以緩解認(rèn)知障礙進(jìn)一步發(fā)展或改善認(rèn)知功能的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象存在認(rèn)知障礙。②分為益生菌組和安慰劑組,干預(yù)措施為服用益生菌(不限種類)。③結(jié)局中有對認(rèn)知或情緒的評價,或有MMSE、HAD等相關(guān)量表描述認(rèn)知或情緒的具體變化。④研究設(shè)計為RCT。排除標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為動物。②研究設(shè)計不是RCT。③可用數(shù)據(jù)信息不全。

        1.2 方法

        1.2.1 數(shù)據(jù)庫和檢索策略 搜索的中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為主,英文數(shù)據(jù)庫以PubMed為主,還包括萬方、維普、Embase,SCI、Ovid。文獻(xiàn)檢索以“腸道菌”、“益生菌”、“益生元”、“乳桿菌”、“雙歧桿菌”、“酵母菌”、“酪酸梭菌”、“乳酸菌”、“認(rèn)知功能”、“癡呆”、“阿爾茲海默癥”、“輕度認(rèn)知障礙”、“抑郁”、“焦慮”為中文檢索主題詞,以“Intestinal bacteria”、“Gut microbiota”,“Probiotics”、"Prebiotics"、"Lactobacillus"、“Bifidobacterium”、“Yeast”、“Clostridium butyricum”、“"Lactic acid bacteria"”、“Cognitive function”、“Dementia”、“Alzheimer's disease”、“Mild cognitive impairment”、"Depression"、"Anxiety"為英文檢索主題詞,檢索各數(shù)據(jù)庫自建庫至今的相關(guān)文獻(xiàn)。

        1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用renman5.3中內(nèi)置的Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具,共7項(xiàng)評價指標(biāo)。其中,“+”對應(yīng)低風(fēng)險;“-”對應(yīng)高風(fēng)險;“?”對應(yīng)風(fēng)險未知。在已定數(shù)據(jù)表中提取所納入研究的一般情況(第一作者、發(fā)表時間)、研究對象(疾病國籍、樣本量、平均年齡)、干預(yù)方法(干預(yù)時間、在安慰劑組的基礎(chǔ)上添加的益生菌)和研究結(jié)果(主要結(jié)果、次要結(jié)果指標(biāo)、不良反應(yīng))等情況。這些數(shù)據(jù)由兩位研究人員按照同樣的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取,如果數(shù)據(jù)不一致,則由第三位研究人員進(jìn)一步確定。

        1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)統(tǒng)計使用經(jīng)典分析工具revman5.3。得出分析結(jié)果后,通過I2檢驗(yàn)值評估分析結(jié)果的異質(zhì)性,并以此選擇合并效應(yīng)量的模型。I2<50%說明異質(zhì)性較小,選擇固定效應(yīng)模型;I2≥50%說明異質(zhì)性較大,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,并用亞組分析找出異質(zhì)性來源。通過敏感性分析評估分析結(jié)果的穩(wěn)定性,通過漏斗圖評估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏移。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 總共檢索到1229篇中英文文獻(xiàn)。根據(jù)PRISMA指南,從中篩選排查最后得到17篇文獻(xiàn)納入研究。其中,重復(fù)文獻(xiàn)217篇,綜述、報道、評論325篇。通過閱讀題目排除無關(guān)文獻(xiàn)274篇,再閱讀摘要排除動物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)366篇。閱讀全文47篇,排除非RCT文獻(xiàn)27,3篇數(shù)據(jù)信息不全。

        2.2 質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價的結(jié)果示意圖,見圖1。17篇文獻(xiàn)中,7篇文獻(xiàn)沒有說明分配隱藏與盲法的實(shí)施,文獻(xiàn)質(zhì)量較低,這7篇文獻(xiàn)中還有2篇存在結(jié)局指標(biāo)的缺失;此外Yun-Ha Hwang也存在選擇性報道,文獻(xiàn)質(zhì)量中等;其他9篇文獻(xiàn)沒有風(fēng)險。所納入文獻(xiàn)就其整體而言,質(zhì)量較高。

        圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

        2.3 定性分析 被納入文獻(xiàn)中,共有研究對象1331人,其中益生菌組總共669人,安慰劑組共662人,研究對象包括認(rèn)知功能障礙患者,心理障礙患者(抑郁),其他疾病患者(存在部分認(rèn)知的障礙),健康人群。文獻(xiàn)的發(fā)表時間為2015-2019年。納入文獻(xiàn)的一般信息,包括第一作者,發(fā)表年份、樣本總量、平均年齡、患者疾病,見表1。納入文獻(xiàn)的研究特征,包括雖讓時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng),見表2。

        表1 被納入研究文獻(xiàn)

        表2 納入文獻(xiàn)的研究特征

        2.4 定量分析 Meta分析的結(jié)果,見圖2。合并效應(yīng)量RR=2.07,95%CI[1.79,2.39],P<0.05,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。表明在同等情況下,認(rèn)知障礙患者用益生菌輔助治療比常規(guī)治療的患者認(rèn)知功能改善的效果大2.07倍左右;森林圖中菱形與無效豎線無交叉且在無效線右邊,也表明益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群的確具有改善認(rèn)知的功效。

        圖2 總體效果森林圖

        2.5 異質(zhì)性分析 異質(zhì)性指標(biāo)中I2=79%,表明異質(zhì)性較高,選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。根據(jù)患者疾病的不同分為認(rèn)知障礙亞組、抑郁亞組、其他疾病亞組和健康亞組。亞組meta分析結(jié)果,見表3。抑郁亞組I2=90%,其他亞組I2<50%,說明研究異質(zhì)性來自于抑郁亞組。

        表3 亞組分析結(jié)果

        2.6 敏感性分析 對結(jié)果作敏感性分析,得到的I2保持在79%~84%,說明該結(jié)果較為穩(wěn)健,但無法找到具體的異質(zhì)性來源。

        2.7 發(fā)表偏倚 散點(diǎn)都在圖形上方,但對稱不明顯,提示可能存在發(fā)表偏倚,見圖3。

        圖3 發(fā)表偏倚漏斗圖

        3 討論

        AD等認(rèn)知功能障礙的病程目前都是無法逆轉(zhuǎn)的,所以只能在發(fā)病早期緩解病程或發(fā)病前做好預(yù)防,主要是針對其危險因素,抑郁等神經(jīng)心理學(xué)因素便是其中之一[21]。老年抑郁也會表現(xiàn)出某些認(rèn)知上的問題。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌可能對抑郁的治療起到輔助作用[19],所以本篇meta分析也將抑郁患者納入研究。

        益生菌是一種對人體有益的,具有生物活性的細(xì)菌統(tǒng)稱,用于維持腸道菌群的平衡[22]。腸道菌群是寄居于腸道的微生物,對人體的健康有著直接的影響,一旦發(fā)生失調(diào),將會引發(fā)局部甚至全身性的疾病,如AD、高血壓、糖尿病等。所以,維持腸道菌群穩(wěn)定對保證人體健康意義重大,目前常見的調(diào)節(jié)腸道菌群的方式有兩種。其一人體自身對于腸道菌群的調(diào)節(jié),即加強(qiáng)體育鍛煉。有研究指出,運(yùn)動可以調(diào)節(jié)腸道菌群的組成與多樣性,有利于穩(wěn)定健康菌群[23]。其二為人體通過外部因素調(diào)節(jié)腸道菌群,主要有服用益生菌或益生元,移植糞便微生物。臨床常用的是服用益生菌或益生元,而糞便微生物的移植因?yàn)槭褂梅椒ㄅc安全性的問題還沒得到解決,所以在動物實(shí)驗(yàn)中用的較多[24]。對腸道菌群已經(jīng)失調(diào)的患者而言,服用益生菌便是他們調(diào)節(jié)腸道菌群的最佳選擇。

        腦-腸軸主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、腸神經(jīng)系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)組成,是大腦與腸道菌群之間相互連接的重要橋梁[25]。腸道菌群產(chǎn)生單胺類、甲硫氨酸、谷氨酸和同型半胱氨酸,這些物質(zhì)通過淋巴和循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)中樞神經(jīng)元并影響其活動,這可能表現(xiàn)為行為變化[26-27]。除此之外,腸道細(xì)菌對大腦通過神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的信息也非常敏感[28]。所以,也有研究將這個雙向的信息調(diào)節(jié)系統(tǒng)稱為“腸道菌-腸-腦軸”[29]。因?yàn)槟X-腸軸的存在,便有了以益生菌治療認(rèn)知功能障礙甚至AD的猜想,即通過益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群使之達(dá)到穩(wěn)定平衡的狀態(tài),再由穩(wěn)定的腸道菌群通過腦-腸軸調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

        用益生菌治療阿爾茲海默癥病的研究現(xiàn)在還處于初期階段,已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中還存在治療不成功的案例。Benton等[30]發(fā)現(xiàn)服用含益生菌的牛奶3周后,情緒沒有明顯變化,記憶力卻受到負(fù)面影響。盡管如此,更多的結(jié)果支持益生菌對心理和認(rèn)知的積極作用。因此,需要進(jìn)一步的研究益生菌,腸道菌與AD的相互作用,才能更早的讓益生菌在AD的預(yù)后中起到突出作用。

        4 結(jié)論

        本文meta分析結(jié)果可以看出,通過服用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群以改善認(rèn)知功能的方法具有一定可行性。但本文也存在不足,所納入研究都是小樣本,而且實(shí)際納入的阿爾茲海默患者較少。所納入文獻(xiàn)中阿爾茲海默患者服用益生菌后MMSE平均提高30%,但不能完全代表阿爾茲海默患者群體,益生菌是否能治療阿爾茲海默病還需要進(jìn)一步的研究。其他被納入研究的患者認(rèn)知障礙程度較輕,服用益生菌后大都有所改善,說明益生菌對于程度輕的認(rèn)知障礙患者的改善具有一定效果。

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