張新軍

(四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心·國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 成都 610041)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人群壽命延長，我國整體上已進(jìn)入老齡化社會(huì)。與世界經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家相比，我國人口老齡化的顯著特征是老齡人口基數(shù)大、增長速度快，高齡化趨勢明顯，養(yǎng)老、醫(yī)療等社會(huì)資源的需求增加對經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來的負(fù)擔(dān)和壓力明顯增大，而這一進(jìn)程與經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展速度總體上不相匹配，"未富先老"矛盾突出。實(shí)現(xiàn)健康老齡化目標(biāo)有賴于涉老相關(guān)行業(yè)和機(jī)構(gòu)進(jìn)行針對老年疾病、醫(yī)養(yǎng)結(jié)合、社會(huì)保障等領(lǐng)域的戰(zhàn)略研究和策略實(shí)施。老年醫(yī)學(xué)作為老年學(xué)的分支之一，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要組成部分，有其鮮明的自身特征和發(fā)展規(guī)律?，F(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)關(guān)注隨年齡增長機(jī)體的衰老性變化，從細(xì)胞、器官和個(gè)體等多個(gè)層面研究衰老發(fā)生發(fā)展的調(diào)控機(jī)制和影響因素，從疾病預(yù)防、臨床診治和康復(fù)照護(hù)等方面研究老年疾病的進(jìn)展規(guī)律和功能影響，從個(gè)體、家庭、社區(qū)、養(yǎng)老照護(hù)到醫(yī)療康復(fù)機(jī)構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)化組織探討老年人群醫(yī)養(yǎng)結(jié)合和健康維護(hù)模式，促進(jìn)疾病康復(fù)和機(jī)體功能保存，實(shí)現(xiàn)健康老齡化的總體目標(biāo)。近年來，老年醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)集中于老化和衰老、老年相關(guān)疾病等領(lǐng)域，重點(diǎn)關(guān)注失能半失能和高齡衰弱人群，在防止早衰、疾病防治和健康促進(jìn)等方面進(jìn)行了積極探索。

1 細(xì)胞衰老的分子機(jī)制研究

衰老是生命的基本特征，是隨著時(shí)間推移，細(xì)胞、器官和個(gè)體發(fā)生功能下降、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)激能力減退，且不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。通常衰老的發(fā)生是由基因和環(huán)境共同作用導(dǎo)致的結(jié)果。細(xì)胞衰老過程與細(xì)胞周期調(diào)控、相關(guān)信號(hào)通路作用有關(guān)，涉及DNA損傷、端粒短縮、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子作用等復(fù)雜機(jī)制[1]。

DNA損傷與細(xì)胞衰老有直接關(guān)系。DNA損傷主要表現(xiàn)為DNA雙鏈斷裂(double-strand break, DSB)激活DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR)通路。DDR發(fā)揮檢查點(diǎn)功能以阻止細(xì)胞周期進(jìn)程，如果DNA損傷持續(xù)存在，導(dǎo)致DDR 信號(hào)延長造成細(xì)胞周期停滯而發(fā)生細(xì)胞衰老[2]。一些DDR因子在DNA損傷部位聚集，并形成細(xì)胞學(xué)上可檢測到的由染色質(zhì)修飾(如組蛋白H2AX的磷酸化)和與之相關(guān)的蛋白質(zhì)(包括MDC1、53BP1和ATM)組成的核病灶[3]。

端粒縮短是誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的最早也是最具特征性的機(jī)制之一。端粒封頂因子或保護(hù)性結(jié)構(gòu)的缺失使極短的端粒類似于單端DSB，從而觸發(fā)DDR，這與DNA DSB觸發(fā)的DDR非常相似。一個(gè)或幾個(gè)DDR信號(hào)端粒足以觸發(fā)復(fù)制性細(xì)胞衰老[4]，而端粒酶的強(qiáng)制表達(dá)可防止細(xì)胞衰老并促進(jìn)細(xì)胞無限增殖[5]。隨著端粒DSB的持續(xù)存在，細(xì)胞衰老得以建立和維持。因此，在端粒處持續(xù)的DDR激活是細(xì)胞衰老的觸發(fā)因素，在增殖細(xì)胞的端粒縮短和非增殖(靜止或終末分化)細(xì)胞的端粒DNA損傷時(shí)都可能發(fā)生，與端粒長度無關(guān)[6]。

衰老細(xì)胞中氧化應(yīng)激的增加與功能失調(diào)的線粒體的積累有關(guān)。衰老細(xì)胞的特點(diǎn)是線粒體質(zhì)量、膜電位和線粒體形態(tài)的變化[7]。功能失調(diào)的線粒體可能在衰老過程中發(fā)揮重要作用，因?yàn)榫€粒體去乙?；?一組進(jìn)化上保守的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)不同物種的衰老)的缺失，以及線粒體功能的抑制觸發(fā)衰老發(fā)生[8]。線粒體功能障礙相關(guān)的衰老表現(xiàn)出一種獨(dú)特的細(xì)胞非自主程序，可能與衰老動(dòng)物中觀察到的代謝改變和異常脂肪細(xì)胞分化有關(guān)[8]。

衰老細(xì)胞發(fā)揮其多效性生物功能的一個(gè)潛在機(jī)制是以細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶為特征的衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)程序的轉(zhuǎn)錄激活，這可能會(huì)自我增強(qiáng)衰老或影響衰老細(xì)胞的局部組織微環(huán)境，也可能影響整個(gè)機(jī)體。SASP激活是伴隨衰老建立的一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。核心SASP程序主要包括白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6、CXC趨化因子配體8和單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotaxis protein, MCP)1，在所有類型的體外產(chǎn)生的衰老細(xì)胞中均有報(bào)道[9]。近期研究認(rèn)為外泌體是SASP旁分泌衰老效應(yīng)及其促瘤特性的關(guān)鍵介質(zhì)[10]。

2 衰老與老年性疾病研究

老年疾病是個(gè)體進(jìn)入老年期后細(xì)胞、組織和器官在增齡性改變基礎(chǔ)上受到神經(jīng)體液因子、激素水平及免疫調(diào)節(jié)功能等改變而發(fā)生病理性變化出現(xiàn)的臨床癥狀體征表現(xiàn)。生活環(huán)境、家庭社會(huì)支持和心理情緒因素對老年疾病的發(fā)生也有重要影響。衰老引起的器官功能衰退和應(yīng)對外部壓力的適應(yīng)能力下降，使得老年人易患各種與衰老相關(guān)的疾病。臨床常見的高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病，帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，白內(nèi)障和聽力下降等感覺器官疾病，以及慢性阻塞性肺病、糖尿病和惡性腫瘤性疾病大多發(fā)生于老年人，且發(fā)病率隨年齡增加而上升。上述老年性疾病的高致死致殘率和對治療反應(yīng)性下降的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅老年人群健康和生活質(zhì)量。器官老化和機(jī)體衰老是發(fā)生老年性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究者總結(jié)了衰老的9個(gè)特征，包括基因組不穩(wěn)定性、端粒短縮、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)丟失、營養(yǎng)感應(yīng)信號(hào)失調(diào)、線粒體功能損傷、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間聯(lián)系改變等方面[11-12]。目前對個(gè)體衰老機(jī)制及其與老年疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究主要集中在以下幾個(gè)方面：

衰老的遺傳機(jī)制。研究揭示表觀遺傳主要通過DNA甲基化改變、組蛋白修飾和非編碼RNA等三種機(jī)制調(diào)控衰老過程，上述機(jī)制在生長、發(fā)育和代謝等眾多生命過程中發(fā)揮著極其重要的調(diào)控作用[13-15]。帕金森病和阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人群中常見的兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。關(guān)于這兩類疾病的機(jī)制、診斷及治療的研究在國內(nèi)外老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直占據(jù)重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與上述衰老相關(guān)疾病有著密切關(guān)聯(lián)。研究提示，5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶在AD患者的海馬體中呈現(xiàn)顯著下降[16]；在Dnmt1 突變的小鼠中，衰老相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶功能損傷與低水平的DNA甲基化相關(guān)[17]；在不同類型的腫瘤性疾病中，DNA呈低水平甲基化狀態(tài)[18]。研究顯示DNA甲基化表現(xiàn)為低水平變化是引起衰老相關(guān)疾病發(fā)生增加的重要原因。目前研究明確組蛋白修飾包括組蛋白乙?；⒘姿峄?、甲基化和泛素化等。不同修飾狀態(tài)的組蛋白，均能調(diào)控細(xì)胞的衰老過程[19-20]。通過對多種生物體以及人類等不同模型中的研究表明，非編碼RNA與衰老過程有著密切的相關(guān)性[21-22]。上述通過對細(xì)胞或個(gè)體多重組學(xué)的研究，尤其是對健康長壽老人通過新一代測序技術(shù)進(jìn)行的遺傳分析，使人們對與衰老相關(guān)的基因有了初步了解。針對這些相關(guān)基因的研究，對揭示人類衰老過程特征和相關(guān)疾病起因及發(fā)展轉(zhuǎn)歸提供了重要的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)。

血管衰老的分子基礎(chǔ)研究。隨著年齡增長，血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞均可發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，促進(jìn)血管老化。通過對血管衰老的生物標(biāo)記物研究，顯示在老化血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶表達(dá)降低，導(dǎo)致NO減少進(jìn)而抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能[23]。端?？s短被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的明確標(biāo)志，NO可通過刺激端粒酶活性、上調(diào)SIRT1表達(dá)等機(jī)制對抗氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞衰老。越來越多的證據(jù)表明血管內(nèi)皮功能障礙在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮NO生成能力下降，可增加腦組織淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)水平，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，加重淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損害[24]。除了認(rèn)知功能障礙和AD，血管衰老和病變是眾多衰老相關(guān)疾病的共同基礎(chǔ)，研究血管衰老機(jī)制及其干預(yù)措施可能成為認(rèn)識(shí)和干預(yù)衰老相關(guān)性疾病的切入點(diǎn)。

能量限制與延緩衰老的機(jī)制研究。部分研究發(fā)現(xiàn)能量限制與個(gè)體壽命延長有關(guān)，其調(diào)控機(jī)制也可能與表觀遺傳相關(guān)[25]。代謝速度可能與衰老進(jìn)程密切相關(guān)，但能量限制是否確切延長壽命尚未定論。

腸道菌群與衰老相關(guān)疾病研究。研究顯示腸道菌群失調(diào)與肥胖、代謝性疾病和高血壓等心血管疾病相關(guān)，確切發(fā)病和調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。腸道微生態(tài)的改變與衰老關(guān)系的研究，是探索和認(rèn)識(shí)衰老及其相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制的新領(lǐng)域。

3 老年綜合征研究

臨床上常見多種疾病或多種因素導(dǎo)致老年人發(fā)生同一種臨床表現(xiàn)，有別于確切的器官或系統(tǒng)性疾病，這種臨床表現(xiàn)既無確切的發(fā)病部位，也無法用傳統(tǒng)的疾病名稱來定義，通常以軀體或認(rèn)知功能下降、營養(yǎng)狀況不良、視聽覺功能衰退、負(fù)性心理情緒問題等作為表現(xiàn)形式，需要通過全面評估和多學(xué)科對癥治療以維護(hù)或延緩進(jìn)行性功能衰退。這一類老年特有的疾病狀態(tài)被稱為老年綜合征(geriatric syndrome，GS)。研究者將GS歸納為以下幾方面："I"表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)障礙(immobility)、失禁(incontinence)、失智(intellectual impairment)、穩(wěn)定性差(instability)、免疫缺陷(immune deficiency)等；"D"表現(xiàn)：癡呆(dementia)、譫妄(delirium)、抑郁(depression)、吞咽障礙(dysphagia)等；"P"表現(xiàn)：疼痛(pain)、壓瘡(pressure sore)、多重用藥(polypharmacy)等；其他表現(xiàn)：便秘(constipation)、營養(yǎng)不良(malnutrition)、衰弱(frailty)、肌少癥(sarcopenia)等。與傳統(tǒng)老年慢性疾病相比，GS對身心健康和生活質(zhì)量的影響更為嚴(yán)重，是老年人群疾病狀態(tài)下最常見的臨床表現(xiàn)，也是導(dǎo)致老年人失能、生活質(zhì)量下降、住院增加甚至致死致殘的主要原因。現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)展之一就是將老年綜合征的篩查、高危人群管理和綜合干預(yù)融入傳統(tǒng)醫(yī)療體系，將其作為維護(hù)和增進(jìn)老年健康的重要內(nèi)容[26]。

傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)評估方式如病史采集、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室輔助檢查手段很難滿足對老年綜合征篩查評估的需要。上世紀(jì)八十年代美國國家健康研究院主導(dǎo)進(jìn)行了"老年綜合評估"(comprehensive geriatric assessment，CGA)的研究和評估工具開發(fā)，采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)方法評估老年人軀體及認(rèn)知狀況、疾病和功能狀態(tài)、心理健康和社會(huì)環(huán)境狀況等方面，據(jù)此制定綜合干預(yù)計(jì)劃，并以維持和促進(jìn)老年人健康和功能狀態(tài)為目標(biāo)。以CGA為基礎(chǔ)的GS多學(xué)科綜合干預(yù)策略，是現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的核心技術(shù)，也是老年疾病管理進(jìn)展的里程碑[27]?，F(xiàn)在，CGA技術(shù)已在西方國家的GS和老年慢性疾病管理領(lǐng)域得到普遍應(yīng)用，在我國老年人群的疾病防治中尚處于初始階段，認(rèn)識(shí)水平和推廣應(yīng)用都有待加強(qiáng)。老年醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)熟知CGA技術(shù)是老年醫(yī)學(xué)科的必備核心技術(shù)，是篩查GS的有效手段。在患者入院時(shí)、院內(nèi)診療過程中和出院隨訪中均應(yīng)進(jìn)行CGA。社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、老年醫(yī)養(yǎng)結(jié)合和中長期照護(hù)機(jī)構(gòu)也應(yīng)常規(guī)開展CGA初篩，將其作為醫(yī)養(yǎng)護(hù)一體化管理模式中的重要組成部分。

4 小結(jié)

老年醫(yī)學(xué)是一門新興綜合性學(xué)科。從研究人類細(xì)胞衰老的機(jī)制入手，認(rèn)識(shí)人體器官結(jié)構(gòu)與功能老化性改變，研究老年疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，以CGA工具評估GS對老年人群疾病狀態(tài)、功能保存、生活質(zhì)量和社會(huì)適應(yīng)等諸多方面的影響，從而制定全方位綜合性管理策略，最終實(shí)現(xiàn)健康老齡化的目標(biāo)。