孫千惠，李婷婷，王曉燕，李 磊，閻 玥，史 琦，李友林

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029；3.國家呼吸疾病臨床研究中心，北京 100029）

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有3億哮喘患者，到2025年，還將增加1億[1-2]。研究證明：哮喘可能引起身體狀況不佳和耗費(fèi)大量醫(yī)療費(fèi)用[3-6]。西醫(yī)對哮喘急性發(fā)作期起到了良好的控制和緩解作用，但是對于持續(xù)期和緩解期的患者存在著治療周期久、藥物依賴性強(qiáng)、遷延不愈的問題。而中醫(yī)講求治病求本，陳士鐸《石室秘錄》[7]曰：“五臟之中，除肺一經(jīng)之外，俱可正治，獨(dú)肺經(jīng)不可正治……治肺之法，正治甚難，當(dāng)轉(zhuǎn)治以脾。”孫慧媛等[8]通過近10年文獻(xiàn)研究得出：肺脾兩虛證為BA慢性持續(xù)期的一種常見證候，BA慢性持續(xù)期涉及多臟腑的功能失調(diào)，尤以肺脾為核心，呈現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜的發(fā)病特點(diǎn)。既往研究[9]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用以肺脾為核心的臟腑整體辨證，采用溫潤辛金培本方藥治療BA慢性持續(xù)期，對促進(jìn)患者癥狀緩解、肺功能改善及病情轉(zhuǎn)歸具有積極作用，療效滿意。而如何辨別以肺脾虛損為主的臟腑整體功能失調(diào)尤為關(guān)鍵。筆者擬通過回顧性分析建立肺脾兩虛型BA風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，以幫助該病盡早識別和辨證施治。

1 資料與方法

1.1 臨床資料借助中日醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集2010年1月1日至2019年12月30日中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病二部確診為BA慢性持續(xù)期的所有住院患者的臨床資料。

1.2 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷及分型標(biāo)準(zhǔn) 綜合參照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)GB/16751.2-1997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分·肺系證類》[10]、支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[11]制定。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）（2018版）[12]處于BA慢性持續(xù)期。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并心、肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神類疾??；（2）合并結(jié)核、腫瘤、刺激性氣體過敏、支氣管異物等因素者；（3）妊娠期、哺乳期患者；（4）每天吸氧超過10 h的患者；（5）病歷數(shù)據(jù)資料不完整。

1.3 變量賦值參考支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）[11]中肺脾氣虛型BA的癥狀，結(jié)合文獻(xiàn)[13]中認(rèn)為與肺脾氣虛型BA潛在相關(guān)的因素，本研究共納入17個(gè)變量：肺脾兩虛（肺脾兩虛=1，非肺脾兩虛=0），性別（女=1，男=0），年齡，畏寒（有=1，無=0），腹瀉（有=1，無=0），便秘（有=1，無=0），口干（有=1，無=0），口苦（有=1，無=0），胸悶（有=1，無=0），乏力（有=1，無=0），咳嗽（無=0，輕度=1，中度=2），咳痰（輕度=1，中度=2，重度=3），喘息（輕度=1，中度=2，重度=3），苔色（白=1，黃=0），CRP（mg/L），嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）（106/L）、發(fā)作或持續(xù)時(shí)間（白天=1，夜間=0）。其中CRP、EOS為連續(xù)型變量，年齡為計(jì)量資料，咳嗽、咳痰、喘息為等級資料，其余為二分類變量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料和等級資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；單因素分析中符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料和等級計(jì)數(shù)資料采用Manny-Whitney U檢驗(yàn)；二分類變量采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)合專業(yè)背景，適當(dāng)放寬檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P≤0.15為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及專業(yè)上認(rèn)為重要的研究因素為自變量，采用非條件Logistic回歸分析（篩選變量:后退法）探討肺脾兩虛型BA的影響因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建預(yù)測模型，繪制其預(yù)測模型的受試者工作特征曲線（ROC曲線），方程的診斷臨界值由約登指數(shù)最大確定，得出靈敏度（SEN）、特異度（SPE）以及ROC曲線下面積（AUC），進(jìn)而評估模型的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床特征的單因素分析本研究共納入341例BA（持續(xù)期）患者，其中肺脾兩虛組111例，非肺脾兩虛組230例，單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者性別、年齡、畏寒、腹瀉、便秘、胸悶、乏力、口干、咳痰、CRP（mg/L）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.15），而兩組患者EOS（106/L）、發(fā)作或持續(xù)時(shí)間、咳嗽、喘息、苔色、口苦比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.15）。（見表1）

表1 患者臨床特征的單因素分析表

2.2 肺脾兩虛型BA發(fā)生的非條件Logistic回歸分析上述分析結(jié)果中乏力、腹瀉在兩組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.15），但是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，這兩種癥狀往往出現(xiàn)在肺脾兩虛型BA的患者中，所以進(jìn)一步分析時(shí)將二者保留。以是否肺脾兩虛型BA為因變量，腹瀉、乏力、咳嗽、喘息、口苦、苔色、EOS、發(fā)作或持續(xù)時(shí)間為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：EOS和發(fā)作或持續(xù)時(shí)間對肺脾兩虛型BA發(fā)生有影響（P＜0.05），其中發(fā)作或持續(xù)時(shí)間（β=0.643，OR=1.902，P=0.011）為危險(xiǎn)性因素，EOS（β=-0.747，OR=0.474，P=0.031）為保護(hù)性因素。（見表2）

表2 肺脾兩虛型支氣管哮喘發(fā)生的非條件Logistic回歸分析

2.3 肺脾兩虛型BA模型構(gòu)建及ROC曲線繪制根據(jù)該證型的中醫(yī)臨床特征及二元Logistic分析結(jié)果，擬構(gòu)建的肺脾兩虛型BA風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型為Y=1/[1+e-（-0.077X’1+0.641X’2-0.737X’3-0.002X’4-0.654）]，其中，Y指肺脾兩虛型BA發(fā)生概率，X’1指腹瀉，X’2指發(fā)作或持續(xù)時(shí)間，X’3指EOS，X’4指乏力。（見圖1）

圖1 肺脾兩虛型支氣管哮喘風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的ROC曲線

3 討 論

本研究回顧性分析了肺脾兩虛型BA發(fā)病相關(guān)的獨(dú)立影響因素，并據(jù)此建立了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。本研究結(jié)果顯示：哮喘發(fā)作或持續(xù)時(shí)間多在夜間的患者，肺脾兩虛型BA風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。從子午流注的理論可以很好解釋兩者的相關(guān)性。子午流注理論中肺經(jīng)旺于寅時(shí)（03:00—05:00），衰于申時(shí)，寅時(shí)為肺經(jīng)當(dāng)令，肺氣虛則夜間外邪易襲，正不勝邪而發(fā)?。环沃鳉?，外合皮毛，與衛(wèi)陽密切相關(guān)?！鹅`樞·本臟》云：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔者也?！奔囱孕l(wèi)陽固衛(wèi)肌表，抵御外邪。衛(wèi)陽開于寅時(shí)，寅時(shí)衛(wèi)陽初升而寒氣過盛，衛(wèi)陽難以抵御外邪，宿痰伏肺，遇寒氣引觸，則哮病發(fā)作[14]；脾虛則水谷失于健運(yùn)，《素問·痹論篇》云：“衛(wèi)為水谷之悍氣?！奔葱l(wèi)氣為水谷精微之氣化生而來，故脾虛致衛(wèi)氣虛，易感外邪，引動(dòng)伏痰則哮病作矣。故肺脾兩虛型BA發(fā)作時(shí)間多在夜間。

本研究還發(fā)現(xiàn)肺脾兩虛型BA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與EOS呈負(fù)相關(guān)，即低EOS的BA患者，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。眾所周知，EOS除直接釋放炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子參與氣道炎癥和氣道重構(gòu)，通過抗原提呈作用參與哮喘發(fā)病，此外EOS的凋亡在哮喘發(fā)病中也起到重要作用。有研究[15]表明，脾虛狀態(tài)下哮喘大鼠血液中嗜酸細(xì)胞的濃度明顯增高，且與BALF及肺組織中嗜酸細(xì)胞的水平相一致。脾虛是通過影響炎癥細(xì)胞凋亡調(diào)控因子的濃度與相關(guān)基因的表達(dá)進(jìn)而導(dǎo)致血嗜酸性粒細(xì)胞增高來加重氣道炎癥反應(yīng)。許衛(wèi)華[16]研究認(rèn)為：哮喘中肺虛、脾虛證型（持續(xù)期）EOS顯著低于冷哮型（發(fā)作期）?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究已基本證實(shí)，慢性持續(xù)性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)的病理改變多為中性粒細(xì)胞浸潤為主，然而目前尚未發(fā)現(xiàn)有研究證明肺脾兩虛型BA具有低EOS的特點(diǎn)，有待未來進(jìn)一步的探究。

此外，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)肺脾兩虛型BA的診斷還應(yīng)考慮腹瀉、乏力。中醫(yī)方面，BA慢性持續(xù)期患者病程日久，臟腑虛損，尤以肺脾為顯。肺主氣，肺虛不能主氣，脾生氣，脾虛生化乏源，機(jī)體失養(yǎng)，二者虛損則氣不足，出現(xiàn)喘息、乏力；肺脾虛損，失于宣降，運(yùn)化失常，腸腑氣機(jī)逆亂，腹瀉隨之發(fā)生?？傊?，以肺脾為主的臟腑整體功能失常，導(dǎo)致BA患者出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜、本虛標(biāo)實(shí)、氣血俱虛等復(fù)雜矛盾之癥，臨證中，在關(guān)注EOS與發(fā)作時(shí)間的同時(shí)，評估上述癥狀等因素亦有利于肺脾兩虛型BA的診療，“但見一證便是，不必悉具”便是如此。

肺脾兩虛型BA風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的ROC曲線下AUC為0.61，SEN為77.6%，SPE為42.1%，該模型具有一定的預(yù)測價(jià)值。借助該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型可有助于該病盡早識別和辨證施治，進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)診療特色。