王遠(yuǎn)遠(yuǎn)

浙江省金華市武義縣第一人民醫(yī)院(321200)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常見并發(fā)癥，腎損傷是糖尿病微血管病變的主要表現(xiàn)之一，GDM孕婦高血糖環(huán)境會加重腎臟血流動力學(xué)改變、糖代謝異常所致的糖基化終產(chǎn)物會造成腎臟損傷[1]。此外，細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的激活也可能參與了腎損傷過程[2]。富亮氨酸α-2糖蛋白1(LRG1)是重要的促血管生成因子和炎性因子，參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。近年有研究發(fā)現(xiàn)LRG1也可能與糖尿病的微血管病變有關(guān)[3]。本研究分析GDM孕婦血清LRG1與早期腎損傷指標(biāo)的相關(guān)性，為GDM管理提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年3月-2019年4月本院診斷為GDM孕婦441例為GDM組，另選75g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)正常孕婦180例為對照組。GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)指南[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠<34周時妊娠終止；②多胎妊娠；③合并惡性腫瘤；④哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病；⑤原發(fā)腎臟疾病或其他影響腎臟功能的疾病。GDM孕婦血糖控制良好的標(biāo)準(zhǔn)為孕婦無明顯饑餓感，空腹及餐前30min血糖控制在3.3～5.3mmol/L，餐后2h及夜間血糖控制在4.4～6.7mmol/L[5]。根據(jù)孕34～40周GDM的血糖情況將GDM組分為血糖控制良好組和不良組，按照血清LRG1水平將血糖控制不良組分為LRG1≥270組與LRG1<270組。本研究通過本院倫理委員會審核，所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

于妊娠34～40周時取空腹靜脈血2管，并留取中斷尿及24h尿液標(biāo)本，其中1管靜脈血及尿液標(biāo)本用于檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)及血清肌酐(Cr)、尿微量白蛋白/肌酐(ACR)、尿微量白蛋白(UmAlb)，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。另一管靜脈血標(biāo)本室溫靜置30min離心后取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清LRG1水平，試劑盒購于武漢華美生物科技公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS20.0數(shù)據(jù)分析。計量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性研究采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

GDM組中血糖控制不良組122例、良好組319例；不良組中LRG1≥270組59例、LRG1<270組63例。各組年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、檢測孕周及經(jīng)產(chǎn)婦比例無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 LRG1及腎臟損傷指標(biāo)比較分析

GDM孕婦中，血清LRG1、BUN、Cr、UmAlb、ACR值血糖控制不良組大于血糖控制良好組及對照組(P<0.05)，而血糖控制良好組與對照組無差異(P>0.05)。見表2。

表2 各組LRG1及腎臟損傷指標(biāo)比較

2.3 血糖控制不良孕婦血糖、胰島素及腎臟損傷指標(biāo)

血糖控制不良孕婦中， FINS、HOMA-IR值LRG1≥270組大于LRG1<270組(P<0.05)，F(xiàn)PG、HbA1c值兩組無差異(P>0.05)；血清BUN、Cr、UmAlb、ACR值LRG1≥270組大于LRG1<270組(P<0.05)。見表3。

表3 不同LRG1水平孕婦血糖、胰島素及腎臟損傷指標(biāo)比較

2.4 血清LRG1值與胰島素及腎臟損傷指標(biāo)相關(guān)性分析

血糖控制不良組血清LRG1值與UmAlb、ACR呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.813、0.922，P均<0.001)，與FINS(r=0.049，P=0.671)、HOMA-IR(r=0.035，P=0.758) 、BUN(r=0.039，P=0.773)、Cr值(r=0.101，P=0.377)無相關(guān)性。

3 討論

GDM可能引起以腎損傷為主的微血管病變。正常妊娠期間，為保正胎兒正常生長發(fā)育和母體安全，腎臟結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生相應(yīng)改變，腎臟血流量和體積均會增加，腎小球?yàn)V過率從妊娠早期開始增加，妊娠中期達(dá)到高峰，持續(xù)至妊娠結(jié)束后[6]。在腎臟負(fù)荷明顯增加情況下，GDM孕婦高血糖環(huán)境會加重腎臟損傷。機(jī)體高血糖狀態(tài)導(dǎo)致腎小球高灌注高濾過，跨毛細(xì)血管壓力增高，系膜細(xì)胞擴(kuò)張，加之組織缺氧再灌注損傷，內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)管受損上皮細(xì)胞足突融合和產(chǎn)生致密小滴，使基膜增厚，最終形成系膜的彌漫性、結(jié)節(jié)性病變[7]。單純GDM較少引起腎損傷的終末狀態(tài)，但國內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)28.87%GDM孕婦UmAlb排泄率達(dá)到臨床腎病水平[8]。

腎損傷后在炎癥免疫損傷等因素作用下導(dǎo)致UmAlb漏出，因此UmAlb及ACR被認(rèn)為是GDM早期腎損傷的主要監(jiān)測指標(biāo)，有較高敏感度和特異性[9]。LRG1在炎癥免疫疾病及腫瘤中高表達(dá)，參與血管生成、炎癥介質(zhì)表達(dá)及釋放、腫瘤細(xì)胞凋亡、上皮細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞化等病理過程[10-11]。LRG1與糖尿病微血管并發(fā)癥關(guān)系密切，LRG1是過氧化物酶體增殖物活化受體的下游靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的纖維化表型，參與糖尿病腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。國外研究發(fā)現(xiàn)[13]，蛋白超負(fù)荷小鼠腎臟損傷后存在LRG1，提示LRG1是早期反映腎小管損傷的生物標(biāo)志物。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[14]，LRG1與糖尿病患者ACR相關(guān)，可將LRG1作為早期預(yù)測糖尿病腎病的新型血清標(biāo)志物。

臨床工作中，由于患者依從性或宣教不足等原因，GDM孕婦血糖控制不良的情況較常見。因此本研究將所有研究對象按照血糖控制是否滿意進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)血糖控制不良組血清LRG1水平高于血糖控制良好組及對照組，同時血糖控制不良組BUN、Cr、UmAlb、ACR值均升高，說明持續(xù)高血糖狀態(tài)可能會導(dǎo)致腎臟損傷。在血糖控制不良組中，LRG1≥270組FINS、HOMA-IR值、BUN、Cr、UmAlb、ACR均大于LRG1<270組，說明血清LRG1水平較高的GDM孕婦腎臟功能損傷較嚴(yán)重。相關(guān)分析進(jìn)一步證實(shí)血清LRG1水平與早期腎臟損傷的敏感指標(biāo)UmAlb、ACR存在明顯正相關(guān)關(guān)系。但本研究僅為橫斷面研究，且僅在妊娠晚期進(jìn)行分析，并未對LRG1參與腎臟損傷的機(jī)制進(jìn)行深入探討，尚需要進(jìn)一步分析以明確相關(guān)結(jié)論。

總之，血清LRG1水平與GDM孕婦腎損傷有關(guān)，有望成為GDM孕婦妊娠期間早期腎損傷的標(biāo)記物，用以GDM孕婦的妊娠期監(jiān)測和管理。