王紅梅 謝 斌 陳寒超 關(guān) 虹 李春蕓

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院(570203)

妊娠期亞臨床甲減是臨床常見(jiàn)的自身免疫性疾病，增加早產(chǎn)、死胎、流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生幾率[1]。有研究[2]表明，碘攝入量與甲狀腺疾病關(guān)系密切，碘量缺乏或碘過(guò)量會(huì)相應(yīng)增加甲狀腺疾病發(fā)病率。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，妊娠期女性碘缺乏率超過(guò)50%，碘供應(yīng)充足地區(qū)妊娠女性甲狀腺增大比例超過(guò)10%，碘缺乏地區(qū)甲狀腺增大達(dá)20%～40%，輕度碘缺乏也會(huì)影響胎兒的智力發(fā)育[3-4]。因此，對(duì)妊娠期亞臨床甲減患者應(yīng)早期明確診斷，采用合理、有效的治療措施。碘營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可在一定程度上改善人體甲狀腺功能。甲狀腺激素替代療法是治療亞臨床甲減的有效方法，但對(duì)孕婦而言，及時(shí)準(zhǔn)確補(bǔ)充甲狀腺激素仍存在爭(zhēng)議[5]。本研究對(duì)妊娠期亞臨床甲減孕婦，采用碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法治療并進(jìn)行觀察，為臨床治療方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

該研究符合本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批標(biāo)準(zhǔn)且審核通過(guò)。選取2018年1月-2020年3月本院收治的妊娠期亞臨床甲減患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前檢查為初發(fā)亞臨床甲減；②符合相關(guān)指南中亞臨床甲減標(biāo)準(zhǔn)[6]；③未伴其他系統(tǒng)疾??；④經(jīng)超聲檢查為宮內(nèi)妊娠；⑤合并其他妊娠期疾病；⑥患者知情研究自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有吸煙、飲酒、吸毒等不良史；②有家族遺傳性疾?。虎酆喜⑻悄虿?、慢性消耗性疾病、心腦血管疾病及肝腎異常；④孕期補(bǔ)充碘劑；⑤孕期服用其他藥物影響檢測(cè)指標(biāo)；⑥數(shù)據(jù)不完整。

1.2 治療方法

妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)參考值：國(guó)家通用(UI)、矯正尿量(UI/Cr)，孕早期，<139μg/L碘缺乏， 140～219μg/L碘適量，220～299μg/L碘超足量，≥300μg/L碘過(guò)量；孕中期，<119μg/L碘缺乏，120～199μg/L碘適量，200～299μg/L碘超足量，≥300μg/L碘過(guò)量；孕晚期，<59μg/L碘缺乏，60～149μg/L碘適量，150～299μg/L碘超足量，≥300μg/L碘過(guò)量。按數(shù)字隨機(jī)表法分為兩組。①對(duì)照組：采用碘營(yíng)養(yǎng)。患者口服含碘150μg/片的29多元維生素(善存，美國(guó)惠氏公司)；指導(dǎo)患者食用紫菜、海帶等含碘高的食物。治療期間嚴(yán)密觀察病情變化，每2周監(jiān)測(cè)1次甲狀腺功能，孕晚期加強(qiáng)胎兒監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)血紅蛋白，必要時(shí)給予抗貧血治療。②觀察組：采用碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法。碘營(yíng)養(yǎng)干預(yù)同對(duì)照組，同時(shí)口服左旋甲狀腺素片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司)，初始劑量12.5～50μg，每2周復(fù)查1次甲狀腺功能，目標(biāo)促甲狀腺激素(TSH)值：0.3～2.5mIU/L，甲狀腺功能處于正常高限<1/3，服用最初2周觀察甲狀腺功能，達(dá)標(biāo)后每4周隨訪1次，孕32周再次隨訪1次。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)比兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)，即在干預(yù)前、孕32周時(shí)采集空腹靜脈血，采用美國(guó)雅培12000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、TSH；②比較兩組血壓變異系數(shù)，即于干預(yù)前、孕32周時(shí)監(jiān)測(cè)24h動(dòng)態(tài)血壓變化，記錄患者24h收縮壓(SBP)、24h舒張壓(DBP)，計(jì)算血壓變異系數(shù)；③對(duì)比兩組妊娠結(jié)局、圍生兒結(jié)局，妊娠結(jié)局：妊娠期糖尿病、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性、流產(chǎn)、早產(chǎn)；圍生兒結(jié)局：出生低體重、新生兒窒息、新生兒畸形、先天性甲減；④統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對(duì)照組75例，年齡(26.9±2.8)歲(20～36歲)，孕周(13.8±1.7)周(8～24周)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(26.9±2.4)kg/m2(21～30kg/m2)；觀察組75例，年齡(27.1±2.9)歲(20～35歲)，孕周(14.2±1.7)周(8～26周)，BMI(27.0±2.4)kg/m2(21～30kg/m2)。兩組比較無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 甲狀腺功能指標(biāo)

干預(yù)前兩組FT4、FT3、TSH含量無(wú)差異(P>0.05)；孕32周時(shí)兩組FT4、TSH含量均較干預(yù)前改善，且觀察組改善幅度大于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組干預(yù)前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.3 血壓變異系數(shù)

干預(yù)前24h SBP、24hDBP變異系數(shù)兩組比較無(wú)差異(P>0.05)；孕32周時(shí)兩組24h SBP、24h DBP變異系數(shù)均較干預(yù)前下降，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組干預(yù)前后血壓變異系數(shù)比較

2.4 不良妊娠結(jié)局及圍生兒結(jié)局

觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。兩組均無(wú)新生兒窒息發(fā)生，觀察組發(fā)生出生低體重兒1例，對(duì)照組發(fā)生出生低體重兒1例、新生兒畸形1例、先天性甲減1例，圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率觀察組(1.3%)與對(duì)照組(4.0%)無(wú)差異(χ2=4.754，P=0.029)。

表3 兩組不良妊娠結(jié)局[例(%)]

2.5 治療期間不良反應(yīng)

兩組患者治療期間均能耐受，妊娠期間未發(fā)生妊娠期貧血、肝內(nèi)膽汁淤積癥等并發(fā)癥。觀察組1例治療初期發(fā)生心悸不適，經(jīng)降低替代劑量后癥狀恢復(fù)，后逐漸增加靶劑量無(wú)不適感，發(fā)生率1.3%；對(duì)照組治療期間未出現(xiàn)心悸不適感，患者均順利完成治療。

3 討論

妊娠期亞臨床甲減是因甲狀腺激素不足導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病，患病率在2.2%～5.6%[6]。在胎盤絨毛膜促性腺激素影響下，妊娠期孕婦TSH值均下降，F(xiàn)T3、FT4含量無(wú)變化或保持正常范圍，患者表現(xiàn)為輕微甲減癥狀或無(wú)甲減癥狀。血清TSH是評(píng)估甲狀腺功能的重要指標(biāo)，非孕期正常值在0.49～4.91μIU/ml，妊娠期亞臨床甲減孕婦>2.5μIU/ml，孕中期、晚期>3.0μIU/ml[7]。一般孕6～10周胎兒會(huì)增加甲狀腺激素?cái)z入量，胎兒發(fā)育需要的甲狀腺激素依賴于母體供應(yīng)，若母親甲狀腺功能下降，則會(huì)致胎兒生長(zhǎng)受限[8]。因此，對(duì)妊娠期亞臨床甲減患者宜采用合理、有效的治療方法，改善其妊娠結(jié)局，但是否適宜采用甲狀腺激素替代治療仍存在爭(zhēng)議性。

在妊娠期亞臨床甲減臨床治療時(shí)，由于機(jī)體碘攝入量不足或攝入過(guò)多，會(huì)增加甲狀腺疾病發(fā)生率。故妊娠期碘營(yíng)養(yǎng)干預(yù)需合理評(píng)估碘營(yíng)養(yǎng)。患者通過(guò)服用多元維生素，指導(dǎo)食用含碘高的食物，在一定程度上可促使甲狀腺功能改善。但在碘營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)，機(jī)體內(nèi)碘量過(guò)多，會(huì)發(fā)生急性Wolff-Chaikoff效應(yīng)，使甲狀腺球蛋白碘化途徑障礙；而且母體內(nèi)碘含量超載會(huì)造成胎兒甲狀腺功能減退[9]。因此在碘營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平變化，孕期每2周監(jiān)測(cè)1次甲狀腺功能，孕晚期加強(qiáng)胎兒血紅蛋白水平監(jiān)測(cè)，必要時(shí)給予抗貧血治療以提高治療效果。甲狀腺激素替代療法在妊娠期患者中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，但臨床甲減對(duì)患者妊娠及圍生兒結(jié)局的影響使其治療具有探討意義。左甲狀腺素片是治療妊娠期亞臨床甲減的首選藥物，口服后可逐漸升高FT4、FT3水平，降低血清TSH水平，使其亞臨床甲減逐漸恢復(fù)正常[10]。本研究中，兩組患者孕32周FT4、TSH含量較干預(yù)前明顯改善且觀察組效果更佳，表明妊娠期亞臨床甲減患者采用碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法，能顯著改善患者甲狀腺功能。但需要注意的是，在治療期間每2周應(yīng)復(fù)查1次甲狀腺功能，目標(biāo)TSH值0.3～2.5mIU/L，以確?；颊咧委煱踩浴１狙芯恐?，孕32周時(shí)24h SBP、24hDBP變異系數(shù)觀察組低于對(duì)照組，分析原因：妊娠女性在合并亞臨床甲減后，基礎(chǔ)代謝率下降，極易導(dǎo)致妊娠期高血壓使血壓變異性稍高；而采用碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法，提高了機(jī)體基礎(chǔ)代謝，減輕小血管痙攣，以此降低血壓變異性，減少了對(duì)母嬰的危害。

由于妊娠期亞臨床甲減患者甲狀腺激素缺乏，相應(yīng)抑制機(jī)體造血功能，易誘發(fā)妊娠期貧血[11]。同時(shí)胰島素抵抗與甲減可能有相同的免疫學(xué)及遺傳學(xué)基礎(chǔ)，使甲狀腺疾病與糖尿病發(fā)病[12]。此外甲狀腺激素直接參與肝內(nèi)膽汁淤積癥的發(fā)病過(guò)程造成膽汁淤積。TPOAb是反映甲狀腺免疫性的重要指標(biāo)，是甲狀腺自身免疫紊亂釋放的自身抗體[13]。本研究中，兩組患者妊娠期間未發(fā)生妊娠期貧血、肝內(nèi)膽汁淤積癥等并發(fā)癥，觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組。提示對(duì)妊娠期亞臨床甲減患者采用碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法可更好地改善患者妊娠結(jié)局。可能是兩種療法能及時(shí)糾正甲狀腺激素異常，在短期內(nèi)促使甲狀腺功能減退恢復(fù)正常。甲狀腺激素與胎兒大腦的發(fā)育、成熟過(guò)程密切相關(guān)，若未治療或治療不足，均會(huì)增加圍生兒不良結(jié)局。但因本研究樣本量少，結(jié)果存在一定差異，仍需后續(xù)研究探討。本研究?jī)山M圍生兒不良結(jié)局未見(jiàn)差異?？赡苁菢颖玖可伲孕柽M(jìn)一步探討。兩組患者治療期間均能耐受，觀察組1例患者在治療初期發(fā)生心悸不適，經(jīng)降低替代劑量后癥狀恢復(fù)，后逐漸增加靶劑量無(wú)不適感。說(shuō)明碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法并未增加患者不良反應(yīng)，兩種干預(yù)對(duì)妊娠期亞臨床甲減均有積極影響。

綜上所述，碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法可顯著改善妊娠期亞臨床甲減患者甲狀腺功能，減少妊娠不良結(jié)局發(fā)生。由于本研究缺乏大宗病例、大樣本前瞻性研究，且對(duì)患者治療可行性仍需進(jìn)一步探討，以明確碘營(yíng)養(yǎng)結(jié)合甲狀腺激素替代療法的臨床應(yīng)用意義。