何玲玲張 成周蓉蓉魏紅山

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院消化科1(100015) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院消化科2 青島市市立醫(yī)院消化科3

難治性便秘亦稱慢性特發(fā)性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)[1]。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性，其發(fā)病率難以準(zhǔn)確估計。美國的流行病學(xué)研究顯示約16%的成年人有便秘癥狀，女性患者更為多見，男女患病率之比為1∶2.2，但僅約20%的患者就醫(yī)，至消化科門診就診者不足15%[2]。本文就難治性便秘的臨床評估和藥物治療作一概述。

一、定義

難治性便秘通常指藥物治療4周無效，或3個月的盆底生物反饋治療無效的便秘[3]。便秘的診斷應(yīng)首先排除繼發(fā)性病變，包括代謝性疾病如甲狀腺功能減退、糖尿病、肌病、神經(jīng)功能障礙、藥物性因素等。羅馬Ⅳ推薦將慢性便秘分類為功能性便秘(functional constipation,FC)、便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation，IBS-C)和排便障礙(defecatory disorders，DDs)。FC和IBS-C的診斷是基于癥狀，而DDs的診斷是根據(jù)肛門直腸功能測試結(jié)果[4]。美國胃腸病學(xué)會推薦對慢性便秘患者進(jìn)一步行結(jié)腸傳輸試驗，基于試驗結(jié)果將其分類為正常傳輸型便秘、慢傳輸型便秘以及盆底功能障礙或直腸排空障礙型便秘[4-5]。由于FC與IBS-C之間癥狀重疊明顯，兩者主要根據(jù)伴隨癥狀進(jìn)行鑒別診斷，F(xiàn)C以單純性便秘為主要臨床表現(xiàn)，而IBS-C常伴有腹痛以及上消化道癥狀如燒心，或泌尿生殖系統(tǒng)癥狀、性功能異常等。

二、病理生理機(jī)制

結(jié)直腸運(yùn)動功能異常是多數(shù)CIC患者的主要病理生理特征。慢傳輸型便秘通常表現(xiàn)為進(jìn)食肉類食物、服用緩瀉劑比沙可啶以及新斯的明刺激后，結(jié)腸收縮或推進(jìn)型蠕動功能降低，通常認(rèn)為與結(jié)腸內(nèi)源性神經(jīng)功能和Cajal間質(zhì)細(xì)胞功能異常有關(guān)[6]。約半數(shù)DDs和正常傳輸型便秘患者存在進(jìn)食或餐后結(jié)腸傳輸功能異常。

結(jié)腸微生態(tài)異常亦被認(rèn)為與便秘的發(fā)生有關(guān)。將便秘患者的糞便菌群移植給無菌小鼠，可使后者的結(jié)腸運(yùn)動功能降低[7]。近期，針對結(jié)腸黏膜的菌群分析結(jié)果提示，CIC患者的腸道菌群與健康志愿者相比差異顯著，主要表現(xiàn)為擬桿菌門增加，但雙歧桿菌和乳桿菌未見顯著降低[8]。

排便功能障礙亦稱出口梗阻或盆底肌肉功能障礙，是CIC患者的另一個主要病理生理改變，通常表現(xiàn)為肛門括約肌收縮與直腸蠕動功能不協(xié)調(diào)。

三、臨床診斷

根據(jù)羅馬Ⅳ，慢性便秘的診斷應(yīng)建立在排除繼發(fā)性便秘的基礎(chǔ)上。對于有預(yù)警癥狀的患者，尤其是老年患者，應(yīng)首先進(jìn)行相應(yīng)的胃腸功能檢查[9-10]。

目前尚無DDs的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法。一般而言，高分辨率肛門直腸測壓、球囊排出試驗和MRI檢查結(jié)果較一致[11]。因此，羅馬Ⅳ推薦，直腸測壓、球囊排出試驗、體表肌電圖和磁共振排糞造影四項中的2項異常即可診斷為DDs。

1.球囊排出試驗：與磁共振排糞造影相比，球囊排出試驗具有成本低、操作簡便的優(yōu)勢[12]。Caetano等[13]對35例DDs患者進(jìn)行球囊排出試驗，結(jié)果顯示其診斷敏感性為86%,特異性為58%,陽性預(yù)測值為 57%，陰性預(yù)測值為86%。

2.直腸測壓：Attari等[14]對16名健康志愿者行肛門直腸測壓，結(jié)果顯示，在刺激排便過程中，肛門括約肌壓力變化范圍為(0.4±23.0)mm Hg，直腸壓力變化范圍為(-37.6±50.9)mm Hg。Alessandrella等[15]發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，便秘患者的肛管靜息壓和最大縮榨壓均顯著降低(76 mm Hg對100 mm Hg；137.9 mm Hg對191 mm Hg)。

3.MRI：1990年，Rex等[16]首次報道利用MRI對1例25歲的女性便秘患者進(jìn)行肛門直腸排糞造影。目前，磁共振排糞造影已成為診斷DDs和檢查結(jié)直腸功能的主要技術(shù)手段之一[17-18]。

4.結(jié)腸傳輸試驗：由于DDs需接受生物反饋治療，因此,難治性便秘患者還需行結(jié)腸傳輸試驗進(jìn)行鑒別。近期Vriesman等[19]提出了慢性便秘的一般臨床診斷流程，有助于難治性便秘的臨床評估。口服聚乙二醇后，利用腹部MRI檢測結(jié)腸體積和含水量，對結(jié)腸功能具有良好的評估價值，兩者與結(jié)腸傳輸功能顯著相關(guān)(r=0.98)，可用于結(jié)腸傳輸功能的評估和便秘的診斷。

四、治療

1.纖維素：纖維素的每日攝入量應(yīng)>25～30 g，可通過新鮮蔬菜和水果、豆類以及谷物補(bǔ)充。盡管該方法?？墒够颊攉@益，但確切療效尚未明確[20]。高纖維素飲食可改善IBS-C患者的便秘，但對IBS腹痛無影響。目前無證據(jù)顯示過量飲水有助于便秘的改善。

2.滲透性瀉劑：常用的滲透性瀉劑有聚乙二醇制劑、鎂鹽、磷酸鹽以及不吸收糖類制劑。聚乙二醇通常用于腸道清潔，在兒科亦用于CIC的治療[21]。腎功能不全患者應(yīng)慎用鎂鹽制劑，有導(dǎo)致高鎂血癥的風(fēng)險。使用磷酸鹽制劑則應(yīng)注意高磷、低鈣血癥風(fēng)險。不吸收糖類制劑以乳果糖最為常用，國內(nèi)亦采用乳糖醇治療便秘。乳糖醇對便秘患者的腸道微生態(tài)顯示出良好的改善作用[22]。細(xì)菌對非吸收糖類的代謝可能會導(dǎo)致排氣量增加和痙攣性腹痛。目前缺乏乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇在難治性便秘中應(yīng)用的大樣本臨床研究。

3.刺激性瀉劑和緩瀉劑：包括二苯甲烷衍生物如比沙可啶和匹可硫酸鈉。刺激性泄劑多用于緩瀉劑無效的挽救治療，或2～3 d無排便患者的治療[23]。比沙可啶是在安慰劑對照研究中對便秘有效的幾種常用藥物之一，但僅對約半數(shù)CIC患者有效[24-25]。不足20%的IBS-C患者對緩瀉劑有應(yīng)答。對高纖維素飲食和緩瀉劑無應(yīng)答的患者，應(yīng)考慮行肛門直腸測壓等檢查[26]。

4.促分泌劑：美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)了魯比前列酮用于便秘的治療[27]。該藥為前列腺素E衍生物，具有促進(jìn)腸道分泌的作用[28]。Kessoku等[29]的研究顯示，魯比前列酮對非酒精性脂肪性肝病合并便秘患者有良好的治療作用，且可改善肝纖維化，但同時有30%的患者出現(xiàn)腹瀉癥狀。

5.鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑：利那洛肽和普卡那肽均為選擇性鳥苷酸環(huán)化酶C激動劑，兩者分別于2012年和2017年被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于CIC、IBS-C的治療[28,30]。近期一項大樣本(85%為成年女性)事后多重比較分析顯示，利那洛肽雖可部分改善便秘和腹部癥狀，如腹痛、腹脹，但遠(yuǎn)期療效低于40%[31]。

6.鈉-氫離子交換蛋白3(Na+/H+exchanger 3,NHE3)抑制劑：美國FDA批準(zhǔn)NHE3抑制劑特納帕諾用于IBS-C和慢性腎功能不全透析導(dǎo)致的高磷血癥的治療[32]。Ⅲ期臨床試驗顯示，該藥改善IBS-C患者便秘癥狀的有效率為36.5%，顯著高于安慰劑(23.7%)[33]。

7.胃腸動力藥：一般而言，慢性便秘患者經(jīng)聚乙二醇治療后，可采用乳果糖或5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑如替加色羅維持治療。替加色羅于21世紀(jì)初上市，用于便秘的治療，但2007年因心血管不良事件而被撤回；2018年，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)其用于有限便秘人群的治療，即65歲以下、無缺血性心臟病的IBS-C患者[34-35]。普蘆卡必利亦是一種5-HT4受體激動劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于CIC的治療，應(yīng)用24周無明顯不良反應(yīng)[36]。近期，一項大樣本臨床安全性研究[37]顯示，該藥對65歲以下女性便秘患者的安全性良好。

8.益生菌：腸道菌群異常、腸道運(yùn)動功能異常、內(nèi)臟高敏感、黏膜免疫功能異常和中樞神經(jīng)功能異常被認(rèn)為是功能性腸病或便秘的五大病理生理機(jī)制[38]。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑被推薦為便秘的主要治療藥物。僅2019—2020年，益生菌用于治療便秘的臨床研究即有10余項，主要為雙歧桿菌和乳桿菌的研究。相關(guān)研究[39-40]顯示，2～4周的乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌補(bǔ)充對IBS-C或FC有良好的治療作用。

9.DDs的治療:DDs需采用生物反饋治療，其機(jī)制為通過傳感器和測壓裝置將排便時的有關(guān)生物信息反饋給患者，據(jù)此通過訓(xùn)練增加排便過程中的腹內(nèi)壓，放松盆底肌肉。但因缺乏足夠的本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員，其療效常被低估。

對于DDs，多數(shù)藥物的治療效果有待規(guī)范的大樣本隨機(jī)對照試驗證實，但與安慰劑相比，魯比前列酮、利那洛肽和普蘆卡必利均被證實有效[2]。二苯甲烷類緩瀉劑在用藥第4周療效最佳，普蘆卡必利和利那洛肽在第12周時具有較強(qiáng)的療效。普卡那肽可促進(jìn)腸道液體分泌，但療效尚未經(jīng)過嚴(yán)格的臨床評價[19]。

10.手術(shù)治療:手術(shù)治療的適應(yīng)證主要為中-重度直腸內(nèi)套疊。直腸固定術(shù)、腹腔鏡腹側(cè)網(wǎng)狀直腸固定術(shù)、機(jī)器人腹側(cè)網(wǎng)狀直腸固定術(shù)、腹腔鏡切除直腸固定術(shù)、開放式直腸固定術(shù)等均有用于治療該類患者的文獻(xiàn)報道，總體有效率為80%～100%[41]。

五、結(jié)語

慢性便秘是影響中老年人，尤其是女性的常見病，但僅不足20%的患者接受臨床評估和系統(tǒng)干預(yù)。除DDs外，F(xiàn)C和IBS-C的病因尚待明確，對其分子機(jī)制如表觀遺傳學(xué)的研究，將是未來新的藥物靶點(diǎn)研發(fā)的關(guān)鍵。