王懷唐 郭銀燕

北京市海淀醫(yī)院(北京大學(xué)第三醫(yī)院海淀院區(qū))消化內(nèi)科(100080)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因尚不十分清楚的累及直腸和結(jié)腸的慢性非特異性炎癥性疾病，病情嚴(yán)重程度的判定對(duì)于藥物治療方案的選擇、藥物療效的評(píng)價(jià)、確定手術(shù)治療時(shí)機(jī)以及預(yù)后評(píng)估等至關(guān)重要。目前臨床實(shí)踐中使用的UC病情嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)仍為1955年提出的Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)[1]。該標(biāo)準(zhǔn)易于掌握、實(shí)用性強(qiáng)，但存在對(duì)輕度與重度UC的定義過(guò)于嚴(yán)格，而對(duì)中度UC的定義又過(guò)于模糊的缺陷，不能滿(mǎn)足精準(zhǔn)診治的需求。為了更好地指導(dǎo)UC的臨床診治，有必要對(duì)UC的病情判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化。

歷年來(lái)國(guó)內(nèi)外陸續(xù)提出了多個(gè)評(píng)價(jià)UC疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度的量化評(píng)分系統(tǒng)[2-7]，包含的指標(biāo)涉及臨床、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、影像學(xué)等，由于研究目的不同，不同研究選用的評(píng)分指標(biāo)各異，得到的量化評(píng)分系統(tǒng)的臨床實(shí)用性未完全得到證實(shí)，更未能達(dá)成共識(shí)性意見(jiàn)。而且在這些量化評(píng)分系統(tǒng)中，僅活動(dòng)性指數(shù)(activity index,AI)有明確的分界點(diǎn)，能區(qū)分輕、中、重度UC[2]，但該研究系通過(guò)多元逐步線(xiàn)性回歸分析得到回歸方程式，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上存在一定缺陷。本研究對(duì)UC病情嚴(yán)重程度的量化判定標(biāo)準(zhǔn)作了進(jìn)一步的探索，以Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，采用判別分析對(duì)其中的指標(biāo)進(jìn)行量化研究，建立UC病情嚴(yán)重程度的判別方程式，并對(duì)其有效性進(jìn)行驗(yàn)證，以期更好地指導(dǎo)UC的臨床處理。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)收集北京市海淀醫(yī)院2010年1月—2020年8月期間的UC住院病例，多次入院者每次入院均視為一例獨(dú)立臨床資料。

二、方法

采集所收集病例的臨床、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查信息，統(tǒng)一按照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2018年·北京)》[8]重新明確診斷，不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者予以剔除。以Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，選擇目前國(guó)際上公認(rèn)的7個(gè)指標(biāo)：體溫、脈搏、排便次數(shù)、便血、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白蛋白(Alb)建立UC病情嚴(yán)重程度的判別方程式，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，分析其臨床判別能力。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

為得到最優(yōu)判別方程式，應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行逐步選擇判別分析，判別方程式選擇Fisher線(xiàn)性判別函數(shù)，其基本思想為將d維空間中的數(shù)據(jù)點(diǎn)投影到一條過(guò)原點(diǎn)的直線(xiàn)上，即將多維轉(zhuǎn)換為一維，并使每一類(lèi)別內(nèi)投影的離差最小，不同類(lèi)別間投影的離差最大。病情嚴(yán)重程度(輕度、中度、重度)作為分組變量，體溫、脈搏、排便次數(shù)、便血、Hb、ESR、Alb作為自變量，便血以無(wú)=0、有=1賦值，其他變量均代入實(shí)際值，在SPSS軟件中選擇判別分析，判別得分與自變量間的相關(guān)系數(shù)，得出判別函數(shù)式，判別每個(gè)自變量對(duì)判別函數(shù)的影響大小。

結(jié) 果

一、一般資料

共139例活動(dòng)期UC患者納入研究，其中24例多次入院，因此共有169例次臨床資料。入組患者中男性65例，女性74例，發(fā)病年齡15～82歲[(43.8±16.7)歲]，病程3 d～24年[(41.4±59.3)月]。根據(jù)Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)判定病情嚴(yán)重程度，23例次為輕度UC(13.6%)，126例次為中度UC(74.6%)，20例次為重度UC(11.8%)。

二、判別方程式的建立

逐步選擇判別分析得到的判別方程式為：

F1(輕度)=-51.109+0.587X1+0.295X2+0.379X3+0.071X4；

F2(中度)=-49.905+0.624X1+0.512X2+0.333X3+0.095X4；

F3(重度)=-57.294+0.709X1+0.599X2+0.296X3+0.141X4。

其中X1為脈搏(次/min)，X2為排便次數(shù)(次/d)，X3為Hb(g/L)，X4為ESR(mm/h)。將每一例次臨床資料的4項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)分別代入3個(gè)方程式，比較F1、F2、F3的數(shù)值大小，最大值對(duì)應(yīng)的級(jí)別即為UC病情嚴(yán)重程度的分級(jí)。

三、判別方程式的驗(yàn)證

1.判別方程式的回代：以所建立的判別方程式判別本組169例次UC病例的病情嚴(yán)重程度，結(jié)果為輕度48例(28.4%)，中度81例(47.9%)，重度40例(23.7%)。采用Spearman相關(guān)系數(shù)對(duì)判別方程式的判別結(jié)果與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果進(jìn)行等級(jí)相關(guān)分析，結(jié)果顯示rs=0.683(P<0.001)，表明兩者中度相關(guān)。

2.判別方程式的合理性：比較各變量在所建立判別方程式判別的輕度、中度、重度組間的差異，結(jié)果顯示體溫、脈搏、排便次數(shù)、Hb、ESR、Alb在三組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05；表1)，三組間便血情況無(wú)明顯差異(χ2=1.547,P=0.461；表2)。

表1 判別方程式輕、中、重度UC組間部分臨床指標(biāo)比較

表2 判別方程式輕、中、重度UC組間便血情況比較(n)

3.判別方程式與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)比較：判別方程式與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)的病情嚴(yán)重程度分布見(jiàn)表3。以Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，判別方程式對(duì)輕、中、重度UC的判對(duì)率分別為100%(23/23)、63.5%(80/126)和95.0%(19/20)，對(duì)輕度和重度UC判對(duì)率較高，對(duì)中度UC判對(duì)率較低，與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輕度和重度UC定義嚴(yán)格、對(duì)中度UC定義模糊的臨床實(shí)際情況相符。

表3 判別方程式與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)病情嚴(yán)重程度分布(n)

4.判別方程式與AI標(biāo)準(zhǔn)比較：鑒于現(xiàn)有的多個(gè)UC病情量化評(píng)分系統(tǒng)中僅AI標(biāo)準(zhǔn)能明確區(qū)分輕、中、重度UC，故進(jìn)一步將所建立的判別方程式與AI標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。采用AI標(biāo)準(zhǔn)，分別以150和220為cut-off值[2]，本組169例次UC病例中17例次(10.1%)為輕度UC，101例次(59.8%)為中度UC，51例次(30.2%)為重度UC。

以Trulove-Witts標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，AI標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輕、中、重度UC的判對(duì)率分別為43.5%(10/23)、69.0%(87/126)和95.0%(19/20)，其對(duì)中度和重度UC的判對(duì)率與判別方程式相似，對(duì)輕度UC的判對(duì)率則明顯低于判別方程式，在23例次Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)輕度UC病例中，AI標(biāo)準(zhǔn)將其中13例次判定為中度。鑒于Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輕度UC有嚴(yán)格定義，考慮AI標(biāo)準(zhǔn)的判別能力不佳。

5.基于是否使用激素治療和病變范圍的判別方程式驗(yàn)證

①按是否使用激素分組：按臨床上是否使用激素治療將169例次UC病例分為2組，未使用激素組102例次，使用激素組67例次。對(duì)判別方程式病情嚴(yán)重程度分級(jí)與臨床是否使用激素進(jìn)行Spearman等級(jí)相關(guān)分析，結(jié)果顯示rs=0.556(P<0.001)，表明兩者中度相關(guān)，提示了臨床使用激素的合理性以及判別方程式的可信性。使用與未使用激素組間各臨床指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05；表4)，也表明本組UC病例臨床激素使用合理。

表4 臨床使用激素與未使用激素UC組間部分臨床指標(biāo)比較

以判別方程式為標(biāo)準(zhǔn)，使用與未使用激素UC病例在不同病情嚴(yán)重程度組間的分布見(jiàn)表5，分析顯示使用激素組病情明顯較重(χ2=53.137,P<0.001)，95.5%(64/67)的病例為中、重度，進(jìn)一步驗(yàn)證了臨床使用激素的合理性和判別方程式的可信性。

表5 激素使用與判別方程式病情嚴(yán)重程度分級(jí)(n)

②按病變范圍分組：不同病變范圍UC病例在判別方程式不同病情嚴(yán)重程度組間的分布見(jiàn)表6(4例次不能確定病變范圍者剔除)，分析顯示不同病變范圍病例的病情嚴(yán)重程度差異顯著(χ2=34.500,P<0.001)，80.4%(86/107)的全結(jié)腸炎病例為中、重度，驗(yàn)證了判別方程式的可信性。

表6 病變范圍與判別方程式病情嚴(yán)重程度分級(jí)(n)

討 論

UC病情嚴(yán)重程度的判定對(duì)于藥物治療方案的選擇以及療效和預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。自1955年Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)提出以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)UC病情嚴(yán)重程度分級(jí)指標(biāo)的選擇進(jìn)行了諸多探索[2-7]，但均未能達(dá)成共識(shí)性意見(jiàn)。本研究以國(guó)際公認(rèn)的Truelove-Witts定性標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，對(duì)UC病情嚴(yán)重程度的量化判定標(biāo)準(zhǔn)作進(jìn)一步探索。

本研究選擇了公認(rèn)且便于獲取、可重復(fù)評(píng)估的7個(gè)指標(biāo)：體溫、脈搏、排便次數(shù)、便血、Hb、ESR、Alb建立UC病情嚴(yán)重程度的判別方程式，并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。腹瀉和黏液膿血便是UC最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。在非量化的Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)[1]以及量化的AI標(biāo)準(zhǔn)、ECCI標(biāo)準(zhǔn)、Powell-Tuck標(biāo)準(zhǔn)、SCCAI標(biāo)準(zhǔn)[2-3,9]中，排便次數(shù)均被納入。UC患者發(fā)生腹瀉與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂以及炎癥導(dǎo)致腸黏膜水鈉吸收障礙有關(guān)。UC患者的貧血多為缺鐵性貧血和慢性病貧血，也可因維生素B12、葉酸缺乏引起貧血，主要發(fā)生原因?yàn)槟c道慢性失血，其次為患者往往因腹瀉等臨床癥狀而限制飲食，導(dǎo)致造血原料攝入不足，較罕見(jiàn)的原因?yàn)閁C合并再生障礙性貧血或自身免疫性溶血性貧血[10-11]。已知的包含實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的UC病情嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)均選擇了Hb這一指標(biāo)，除考慮其與病情的良好相關(guān)性外，也在于血常規(guī)檢查易于在門(mén)診或社區(qū)開(kāi)展，有利于重復(fù)評(píng)估。UC患者往往在腸道慢性失血的同時(shí)發(fā)生蛋白丟失，臨床上低蛋白血癥并不少見(jiàn)。UC患者發(fā)熱的原因在于其局部和全身性炎癥反應(yīng)，脈搏加快與發(fā)熱和貧血有關(guān)，ESR亦為反映炎癥活動(dòng)的指標(biāo)。

將本組169例次UC病例回代研究建立的判別方程式，發(fā)現(xiàn)其對(duì)UC病情嚴(yán)重程度有較好的判別能力。與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)相比，判別方程式對(duì)輕、中、重度UC的判對(duì)率分別為100%、63.5%和95.0%。其對(duì)中度UC判對(duì)率較低可能與Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中存在缺陷有關(guān)。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輕度和重度UC均有非常嚴(yán)格的定義，只有同時(shí)滿(mǎn)足體溫正常、脈搏正常、排便次數(shù)≤4次/d、無(wú)明顯肉眼血便、Hb正常、ESR≤30 mm/h六項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)才能判為輕度，其中任意一項(xiàng)不符即被判為中度；同樣，只有同時(shí)滿(mǎn)足體溫>37.5 ℃、脈搏>90次/min、排便次數(shù)≥6次/d、明顯肉眼血便、Hb≤75%正常值、ESR>30 mm/h六項(xiàng)指標(biāo)才能判為重度，其中任意一項(xiàng)不符也會(huì)被判為中度。對(duì)中度UC的定義范圍太廣，過(guò)于模糊。對(duì)判別方程式進(jìn)行判錯(cuò)分析，發(fā)現(xiàn)其可將Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)中度UC患者中的病情較輕者(往往只有1項(xiàng)指標(biāo)異常)和病情較重者(往往只有1項(xiàng)指標(biāo)未達(dá)標(biāo))從中度UC中區(qū)分出來(lái)，更符合臨床實(shí)際情況，因此考慮這一判別方程式的判別能力優(yōu)于Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)。

在既往提出的多種UC病情量化評(píng)分系統(tǒng)中，僅AI標(biāo)準(zhǔn)設(shè)有能明確區(qū)分輕、中、重度UC的cut-off值[2]。然而在本組UC患者中，以Truelove-Witts標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，AI標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輕度UC的判對(duì)率明顯低于判別方程式(43.5%對(duì)100%)。AI標(biāo)準(zhǔn)的建立是以非正態(tài)分布的變量為因變量進(jìn)行多元逐步線(xiàn)性回歸分析，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上存在缺陷，將150和220作為cut-off值也并不嚴(yán)謹(jǐn)，考慮本研究建立的判別方程式更為合理。

根據(jù)我國(guó)IBD診治共識(shí)意見(jiàn)，中度和重度UC患者可考慮激素治療[8]。在判別方程式的驗(yàn)證中，根據(jù)臨床是否使用激素進(jìn)行分組分析，發(fā)現(xiàn)使用激素組病情更重，95.5%為判別方程式判定的中、重度病例，驗(yàn)證了激素使用的合理性和判別方程式的可信性。根據(jù)病變范圍分組的分析也顯示病變范圍越廣，中、重度UC占比越高，驗(yàn)證了判別方程式的可信性。

由于本研究為回顧性分析，故對(duì)臨床資料的完整性無(wú)法控制。由于臨床資料中未詳細(xì)記錄便血量，故統(tǒng)計(jì)分析時(shí)只能將便血作為分類(lèi)變量分為“無(wú)”和“有”兩組(94.7%的病例資料報(bào)告便血)，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響。鈣衛(wèi)蛋白在糞便中有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calpro-tectin,FC)可反映腸道炎癥活動(dòng)性，對(duì)IBD有一定的輔助診斷作用，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FC可反映病情變化，用于IBD的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)以及藥物療效和預(yù)后評(píng)估[12-13]。由于缺乏相關(guān)資料，本研究未能就判別方程式與FC的相關(guān)性進(jìn)行探討。UC的內(nèi)鏡下活動(dòng)性與臨床和組織學(xué)均有一定的相關(guān)性[14]，但內(nèi)鏡檢查屬于侵入性檢查，不適用于隨訪(fǎng)間期較短的臨床病情監(jiān)測(cè)。本研究所建立的判別方程式包括的脈搏、排便次數(shù)、Hb、ESR四項(xiàng)指標(biāo)均簡(jiǎn)單易得，從多個(gè)方面進(jìn)行驗(yàn)證，表現(xiàn)出良好的判別能力、合理性和可信性，但其臨床實(shí)用性尚需多中心前瞻性研究確認(rèn)。后續(xù)擬選擇臨床資料更全面、樣本量更大的UC病例，建立更完善的判別方程式，并進(jìn)一步探討其與更多反映UC病情嚴(yán)重程度的臨床指標(biāo)以及內(nèi)鏡和組織學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性，從而全面評(píng)價(jià)其準(zhǔn)確性和有效性。