楊 羽，王勝鋒，詹思延△

(1.北京大學健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)國家研究院，2.北京大學公共衛(wèi)生學院流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，北京 100191)

藥品上市后安全性監(jiān)測體現(xiàn)為對藥品在上市后的安全性風險的及時發(fā)現(xiàn)，是藥物警戒的關(guān)鍵核心[1]。自發(fā)報告作為藥物警戒的重要工具之一，是目前最重要的盡早發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(adverse drug reactions，ADR)的方法[2]。自發(fā)報告的來源包括醫(yī)務人員和藥品使用者。藥品使用者自發(fā)報告，是指藥品使用者在不經(jīng)過醫(yī)務人員的解釋和說明下，主動就其自身經(jīng)歷的某一可疑的藥品不良反應向藥物警戒部門等做出的報告。藥品使用者自發(fā)報告可增加藥品不良反應報告的數(shù)量，與醫(yī)務人員自發(fā)報告互為補充，可以提供藥品不良反應的直接信息甚至影響藥品不良反應“耐受性”的界定[3-4]，但會受到對自發(fā)報告和報告系統(tǒng)了解不足和不完善的報告體驗的影響。社交媒體平臺上由個人發(fā)布的藥品及其不良反應相關(guān)內(nèi)容近些年正逐漸被視為類似于藥品使用者自發(fā)報告的新的數(shù)據(jù)來源，使用社交媒體數(shù)據(jù)開展藥品上市后安全性監(jiān)測的研究呈逐年上升趨勢，因而本文就相關(guān)研究現(xiàn)狀與面臨的挑戰(zhàn)進行綜述。

1 社交媒體數(shù)據(jù)在藥品上市后安全性監(jiān)測的研究現(xiàn)狀

1.1 社交媒體數(shù)據(jù)是一種新型的數(shù)據(jù)資源

社交媒體作為一類在線互動平臺(如網(wǎng)絡論壇、Twitter和Facebook)為人們提供了便捷分享和交換意見的方式，與傳統(tǒng)的新聞媒體(如報紙、電臺、雜志等)和門戶平臺(如新浪網(wǎng)、人民網(wǎng)、百度、谷歌等)專注“公共傳播”不同，社交媒體的核心屬性是“社交”[5]。社交媒體是通過人際交流和互動形成社交網(wǎng)絡的新型互聯(lián)網(wǎng)新媒體，社交媒體用戶基于文本、聲音、圖像或視頻等類型的信息，在虛擬社區(qū)和網(wǎng)絡中創(chuàng)建、共享或交換他們的經(jīng)驗和想法[6]。WEB2.0出現(xiàn)以來，社交媒體的使用人群不斷擴大。We Are Social和Hootsuite在2020年7月共同發(fā)布的Digital 2020報告數(shù)據(jù)顯示[7]，全球活躍的社交媒體用戶已經(jīng)超過39億，約占全球總?cè)丝诘囊话胍陨?，其中中國社交媒體用戶超過10.4億，占全球社交媒體用戶的近三分之一，僅2019年，中國就增加了1 500萬社交媒體用戶。類似Twitter的網(wǎng)站新浪微博(Sina Weibo)、短視頻應用——快手(Kuaishou)及抖音(Douyin)是中國最受歡迎的社交網(wǎng)絡服務之一。社交媒體已經(jīng)深入人們的日常生活并在影響人們的生活行為和習慣，Digital 2020報告數(shù)據(jù)顯示社交媒體用戶現(xiàn)在平均每天在社交媒體上花費的時間超過2 h[7]。數(shù)以億計的人從每天早晨起來就開始在社交網(wǎng)絡上發(fā)布自己的各種經(jīng)歷和想法，討論與健康相關(guān)的問題和經(jīng)驗，其中就包括患者對藥品的使用及其產(chǎn)生的(有益的或有害的)效果[8]，這些充滿“噪音”的社交媒體數(shù)據(jù)被看作“埋藏著鉆石的巨大煤堆”。

1.2 社交媒體數(shù)據(jù)用于藥品上市后安全性監(jiān)測的獨特優(yōu)勢

社交媒體數(shù)據(jù)為研究人員和監(jiān)管機構(gòu)提供了從藥品使用者的角度而非醫(yī)療專業(yè)人員的角度監(jiān)測藥品安全的新機會，并且在理論上提供了比傳統(tǒng)方式更早地發(fā)現(xiàn)藥品安全問題的可能性[9]，作為藥品上市后安全性監(jiān)測的一項新的數(shù)據(jù)來源用于信號檢測和信號驗證均具有自身獨特的優(yōu)勢[10-11]。孕期/哺乳期女性、兒童、老年人、罕見病患者等人群通常不會被納入臨床安全性研究，有關(guān)這些人群發(fā)生藥品不良事件(adverse drug event，ADE)/ADR的信息在社交媒體數(shù)據(jù)中很可能被發(fā)現(xiàn)。替代藥物或者膳食補充劑的使用，以及與藥物的聯(lián)合使用，也存在產(chǎn)生不良反應的可能，但傳統(tǒng)的監(jiān)測系統(tǒng)中很難獲取這方面的數(shù)據(jù)，有望通過社交媒體數(shù)據(jù)的分析進行補充[12]。使用社交媒體數(shù)據(jù)還可以比現(xiàn)有監(jiān)測方式更早地發(fā)現(xiàn)ADR信號[13]。社交媒體數(shù)據(jù)中產(chǎn)生ADR信息的主體不是醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)生或企業(yè)而是患者，因其對于不同種類ADE/ADR的重視程度不同，社交媒體中報告的ADR信息與自發(fā)報告系統(tǒng)和電子病歷中采集到的信息分布會有所區(qū)別，基于社交媒體數(shù)據(jù)的分析還可以部分彌補現(xiàn)有安全性監(jiān)測中漏報的問題，甚至可能發(fā)現(xiàn)新的非預期ADR信號[14-16]。

1.3 社交媒體數(shù)據(jù)用于藥品上市后安全性監(jiān)測的研究進展

使用社交媒體數(shù)據(jù)開展藥品上市后安全性監(jiān)測研究已有近十年的時間，2010年，Leaman等[17]首次使用文本挖掘等技術(shù)，基于醫(yī)學互助論壇中的6 890條網(wǎng)絡貼文，自動從中抽取藥品與不良反應之間的關(guān)系，以期實現(xiàn)藥品安全性信號的早發(fā)現(xiàn)。目前，基于社交媒體數(shù)據(jù)進行藥品上市后安全性監(jiān)測已經(jīng)逐漸成為藥品上市后監(jiān)督領(lǐng)域內(nèi)的重要研究方向之一。

社交媒體數(shù)據(jù)的類型非常豐富，包括文本數(shù)據(jù)、圖像數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)以及音頻數(shù)據(jù)等，但目前被用于藥品上市后安全性監(jiān)測研究的仍然以文本數(shù)據(jù)為主，語言種類主要為英語。這類文本類型的社交媒體數(shù)據(jù)主要來源于網(wǎng)絡社區(qū)(如MedHelp、PatientLikeMe等)和個人博客平臺(如Twitter、Facebook、Instagram等)。目前，發(fā)表的相關(guān)研究主要來自于美國和歐洲，中國的相關(guān)研究較少見。已發(fā)表的大多數(shù)研究以ADE的檢測和驗證為主要研究內(nèi)容，使用不同的自然語言處理(natural language processing，NLP)技術(shù)，從社交媒體文本數(shù)據(jù)中識別ADE；另有研究將社交媒體數(shù)據(jù)與自發(fā)報告數(shù)據(jù)為主的傳統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進行了比較，以研究捕獲的ADE數(shù)量、類別和時間的差異等[18]；還有研究者針對是否可以用社交媒體數(shù)據(jù)比現(xiàn)有傳統(tǒng)方法更早地發(fā)現(xiàn)ADR信號進行了研究，如Powell等[19]利用2014年10月—2021年10月Facebook和Twitter的公開英文文本數(shù)據(jù)，基于《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典(medical dictionary for regulatory activities，MedDRA)》對藥品名稱和癥狀表述進行標準化處理，刪除重復和噪音數(shù)據(jù)，并對個體可識別信息進行隱匿化處理后，分別建立分析數(shù)據(jù)集，計算藥物-事件對比例報告比(proportional reporting ratio，PRR)，結(jié)果在Twitter數(shù)據(jù)集共發(fā)現(xiàn)6 441 679個藥物相關(guān)事件(對應702個的MedDRA的優(yōu)選術(shù)語)，在Facebook數(shù)據(jù)集共發(fā)現(xiàn)15 650 108個藥物相關(guān)事件(對應946個的MedDRA的優(yōu)選術(shù)語)，研究者選擇沙丁胺醇作為目標藥物進行比例報告比計算，可以發(fā)現(xiàn)一系列不良事件，包括震顫、慢性阻塞性肺病、喘息、支氣管炎和蒼白等，這些不良事件均為沙丁胺醇已知的ADR，該研究結(jié)果表明，社交媒體數(shù)據(jù)可以作為加強藥品上市后安全性監(jiān)測的重要工具[19]。

目前，已經(jīng)有監(jiān)管機構(gòu)或企業(yè)逐步建立基于社交媒體數(shù)據(jù)的藥品上市后監(jiān)測系統(tǒng)，如MedWatcher Social[20]、AETracker、Treato[21]和Web-Recognizing Adverse Drug Reactions (Web-RADR)[6]。以美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)的MedWatch Social為例，作為MedWatcher系統(tǒng)的一部分，其主要使用社交媒體(Twitter、Facebook、與健康相關(guān)的網(wǎng)絡博客)上的公開數(shù)據(jù)，從中提取醫(yī)療健康相關(guān)信息，并映射到藥品和不良事件的標準術(shù)語集中，從而監(jiān)測是否出現(xiàn)ADR信號。

社交媒體數(shù)據(jù)作為一種新的數(shù)據(jù)源，數(shù)據(jù)量大、更新速度快、覆蓋范圍廣，對于提升藥品上市后安全性監(jiān)測效果有明顯的優(yōu)勢，但社交媒體數(shù)據(jù)開展安全性監(jiān)測的實際應用并未能廣泛實現(xiàn)，目前學術(shù)界對于社交媒體數(shù)據(jù)是否可以作為可靠的數(shù)據(jù)源被用于日常藥品上市后安全性監(jiān)測仍存在爭議。雖然Kurzinger等[16]發(fā)現(xiàn)使用社交媒體數(shù)據(jù)，可以比傳統(tǒng)自發(fā)報告數(shù)據(jù)更早、更快地檢測到與患者主觀癥狀(壓力、饑餓等)相關(guān)的ADR信號，Pierce等[10]和Karapetiantz等[15]也證實了同樣的觀點，Duval等[22]嘗試建立了基于Twitter數(shù)據(jù)的藥品不良反應自動化監(jiān)測系統(tǒng)，除檢測出已有的標準信號外，還發(fā)現(xiàn)了新的ADR信號，但是同時也有學者認為[23-25]，社交媒體數(shù)據(jù)無法作為獨立的新型數(shù)據(jù)源來完成對于藥品安全性的監(jiān)測，僅可以作為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的補充數(shù)據(jù)，彌補現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法覆蓋或發(fā)現(xiàn)的信號。2018年，Convertino等[23]的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，利用社交媒體數(shù)據(jù)實現(xiàn)比現(xiàn)有不良反應監(jiān)測方式更早的發(fā)現(xiàn)藥品安全性信號的證據(jù)仍然非常有限，且由于社交媒體數(shù)據(jù)的碎片化和低質(zhì)量，無法滿足藥品安全性監(jiān)測中實行因果關(guān)系判定的數(shù)據(jù)需求。Lardon等[24]基于Twitter數(shù)據(jù)的研究結(jié)果也認為社交媒體數(shù)據(jù)僅可作為藥品安全性監(jiān)測信息的補充來源，并且社交媒體數(shù)據(jù)作為補充來源能在多大程度上提高藥品上市后安全性監(jiān)測的效果仍需要更多證據(jù)的支持。最新的研究發(fā)現(xiàn)，將社交媒體數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)的自發(fā)報告系統(tǒng)相結(jié)合，并沒有比單獨使用自發(fā)報告系統(tǒng)取得更好的效果[25]。

2 社交媒體數(shù)據(jù)用于藥品上市后安全性監(jiān)測面臨的挑戰(zhàn)

基于社交媒體數(shù)據(jù)開展的藥品上市后安全性相關(guān)研究數(shù)量在近十年一直呈不斷增長的趨勢，一些研究也從不同角度分別為社交媒體數(shù)據(jù)是否是一個有價值的數(shù)據(jù)來源提供了證據(jù)支持，但仍然存在很多需要解決的問題[26]。

2.1 數(shù)據(jù)層面

2.1.1真實性 社交媒體數(shù)據(jù)的真實度和可信度均無法與醫(yī)學數(shù)據(jù)相比，需要建立特定的算法或開發(fā)相應技術(shù)對社交媒體數(shù)據(jù)的真實性進行判別[27]。

2.1.2重復性 社交媒體數(shù)據(jù)會出現(xiàn)大量的數(shù)據(jù)重復，需要使用適當?shù)姆椒ㄟM行數(shù)據(jù)抽取。

2.1.3不完整性 社交媒體數(shù)據(jù)的碎片化和低質(zhì)量，造成研究者無法完整獲得進行安全性監(jiān)測需要的數(shù)據(jù)，影響因果關(guān)系的判定[28-29]。

2.1.4不平衡性 與自發(fā)報告數(shù)據(jù)不同，社交媒體數(shù)據(jù)中僅有很小部分的數(shù)據(jù)包含潛在的ADR信息，信息分布非常不平衡。

2.1.5表達多樣性 (1)描述多樣性：除了用通用名描述藥品，還會使用商品名、有效成分和口語化表述等，而不良事件除了使用標準的醫(yī)學表述外，可能會使用方言、口語化甚至是自創(chuàng)的描述性詞語等[28,30]；(2)語法問題：存在錯詞錯字、語法錯誤和使用不明確縮略語等；(3)語言多樣性：現(xiàn)有研究基本都集中在英語環(huán)境的社交媒體數(shù)據(jù)分析，包括中文在內(nèi)的其他語種表達尚未被涉及，以上這些表達多樣性的存在會提高命名實體識別和標準化的實現(xiàn)難度[31]。

2.2 方法層面

2.2.1數(shù)據(jù)處理方法 如何準確和高效地進行文本數(shù)據(jù)的命名實體識別和標準化是社交媒體數(shù)據(jù)的首要問題。目前主要使用機器學習的方法，包括無監(jiān)督學習、監(jiān)督學習和半監(jiān)督學習，其中無監(jiān)督學習受社交媒體數(shù)據(jù)不平衡性的影響較大，而標注數(shù)據(jù)的稀缺對監(jiān)督學習的發(fā)展造成了阻礙，半監(jiān)督學習同時使用無標記數(shù)據(jù)和標記數(shù)據(jù)進行模式識別，正成為相關(guān)領(lǐng)域熱門的研究方向，自監(jiān)督學習作為監(jiān)督學習和無監(jiān)督學習的另一種結(jié)合方式，可以使用無標記數(shù)據(jù)自動生成數(shù)據(jù)標簽實現(xiàn)學習過程，在社交媒體文本數(shù)據(jù)處理方面很有潛力[32]。

2.2.2偏倚 (1)渠道偏倚：社交平臺本身用戶存在人群偏好，低齡兒童、老年人群、智力障礙人群或貧困人群(沒有智能終端或無法連通網(wǎng)絡)等通常無法使用社交媒體平臺；(2)報告偏倚：社交平臺的傳播特征等(微博vs.論壇)會影響所報告的不良事件的類型，如發(fā)生性功能障礙ADE的患者可能不會將經(jīng)歷發(fā)布在特定的社交平臺上；(3)成名偏倚：與自發(fā)報告數(shù)據(jù)類似，藥品在剛被公眾應用或被廣泛曝光并知曉時可能會出現(xiàn)相關(guān)ADR報告數(shù)量的上升，影響ADR信號檢測效果[33]。

2.2.3數(shù)據(jù)挖掘算法 基于比例失衡理論的數(shù)據(jù)挖掘算法是否還適用于社交媒體數(shù)據(jù)，仍有待研究提供證據(jù)支持[34]。

2.3 倫理層面

倫理和隱私保護是使用社交媒體數(shù)據(jù)時無法避免的挑戰(zhàn)。社交媒體用戶一般可以通過對自己的賬戶隱私級別進行設置，選擇公開(所有人可見)或限定(僅自己或僅特定人群可見)展示發(fā)布的內(nèi)容，但即便是用戶選擇公開的社交媒體數(shù)據(jù)，也不意味著可以被隨意用于任何目的[35]。對來源于社交媒體數(shù)據(jù)的ADR個案的隨訪也會帶來倫理和隱私保護問題。假設通過挖掘社交媒體數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)嚴重ADR案例，原則上應當對發(fā)現(xiàn)的個案進行追蹤和隨訪，甚至干預[29]。國家藥品監(jiān)督管理局在2018年發(fā)布的《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》中明確提出有必要對個例不良反應開展隨訪和調(diào)查。對個例不良反應信息的評估、隨訪和調(diào)查，需要獲取其個人可識別信息以定位或聯(lián)系到個體，這類目的的數(shù)據(jù)使用暫未包含在社交媒體平臺現(xiàn)有的信息保護政策中，所以除非用戶本人簽署相應的知情同意，否則就無法完成對個例不良反應信息的評估、隨訪和調(diào)查?；谑褂蒙缃幻襟w數(shù)據(jù)開展藥品上市后安全性監(jiān)測時面臨的以上挑戰(zhàn)，需要繼續(xù)開展相關(guān)研究，提供合理數(shù)據(jù)使用方式的證據(jù)支持和機制建議，如在遵守現(xiàn)行互聯(lián)網(wǎng)信息保護相關(guān)法律法規(guī)的基礎(chǔ)上，在社交媒體平臺的用戶協(xié)議中采取“opt-in”或“opt-out”(選擇加入或選擇退出)模式，獲取用戶的數(shù)據(jù)使用知情同意，為后續(xù)數(shù)據(jù)使用的合理合規(guī)提供倫理基礎(chǔ)。

3 中文社交媒體數(shù)據(jù)用于藥品上市后安全性監(jiān)測

中國社交媒體平臺用戶數(shù)量巨大，2020年中國的社交媒體滲透率達到64.8%，略高于美國和日本等國。2019年，中國手機社交媒體活躍用戶總數(shù)達10億，成為亞太地區(qū)最大的社交媒體用戶群體，而且中國社交媒體的用戶使用時間也在不斷增加。以微信為例，截至2020年10月，微信的月活躍用戶約為10億，大約54%的微信用戶每天至少花10～30 min使用微信應用，由此帶來的海量數(shù)據(jù)為藥品上市后安全性監(jiān)測提供的巨大潛在價值不言而喻。然而，應用中文社交媒體數(shù)據(jù)開展藥品上市后安全性監(jiān)測還有一些獨特的困難和障礙需要克服和跨躍。首先，中文社交媒體數(shù)據(jù)以中文文本數(shù)據(jù)為主，由于中文語言自身的特點，加上中英文混雜表述的普遍出現(xiàn)，語言表達的多樣性比單獨的英文文本數(shù)據(jù)更加復雜，除錯字錯詞、語法錯誤和縮略語外，還可能出現(xiàn)同音字(近音字)、形近字、語序錯誤的情況；其次，中文與英文表達組成的區(qū)別為文本數(shù)據(jù)處理帶來挑戰(zhàn)，在中文中，詞與詞之間除標點符號之外，不存在分隔符，這就給中文分詞工作帶來了挑戰(zhàn)，另外，與英文文本數(shù)據(jù)相比，中文的標準化語料庫，尤其是醫(yī)療健康相關(guān)語料庫十分缺乏，為建立高效、準確的命名實體和標準化處理帶來了困難；最后，由于國內(nèi)的社交媒體數(shù)據(jù)使用和分析的相關(guān)法律法規(guī)尚在逐步建設和規(guī)范中，因此如何在使用社交媒體數(shù)據(jù)進行上市后監(jiān)測時遵循倫理原則，保障社交媒體用戶的隱私和數(shù)據(jù)安全，仍然需要政府監(jiān)管部門、社交媒體平臺和科研工作者的共同努力。

4 總結(jié)與展望

藥品上市后安全性監(jiān)測是保障患者用藥安全的重要工作。社交媒體數(shù)據(jù)由于本身用戶群廣泛、數(shù)據(jù)體量巨大、來源豐富和時效性強等特點，作為一項患者產(chǎn)生的數(shù)據(jù)源對于提高現(xiàn)有安全性監(jiān)測水平具有巨大的潛在價值。利用社交媒體數(shù)據(jù)開展藥品上市后安全性研究發(fā)展已近十年，從目前已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果看，研究者普遍認同社交媒體數(shù)據(jù)是對現(xiàn)有藥品上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)的有益補充。社交媒體數(shù)據(jù)可能在特定ADR報告監(jiān)測(報告率低的ADR或者年輕人群的ADR)方面提供有價值的結(jié)果，協(xié)助解決傳統(tǒng)監(jiān)測的盲點，但是社交媒體數(shù)據(jù)是否可以用于信號檢測，尤其是早期信號檢測，甚至是被納入成為常規(guī)安全性監(jiān)測的一部分，學術(shù)界尚未能達成共識，仍需要更充分的研究證據(jù)證實其價值和可靠性。不僅如此，社交媒體數(shù)據(jù)被真正用于藥品上市后安全性監(jiān)測之前，還須優(yōu)先解決數(shù)據(jù)、方法和倫理三個方面的問題。社交媒體數(shù)據(jù)對藥品上市后安全性監(jiān)測的重要意義毋庸置疑，通過開發(fā)新技術(shù)并建立新機制，解決使用社交媒體數(shù)據(jù)時面臨的各種問題，可能是未來研究的重要發(fā)展方向。