2021年5月3日，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院姜長濤研究團隊在TheJournalofClinicalInvestigation在線發(fā)表了題為“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究論文，系統(tǒng)地報道了腸法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的重要作用，該研究詳細闡明了腸FXR通過調(diào)控肝膽固醇分解和腸神經(jīng)酰胺合成加重動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的機制，為動脈粥樣硬化的臨床治療提供了潛在的分子靶點，為新藥的研發(fā)提供了潛在的可能。

FXR是一種以膽汁酸為天然配體的核受體，其在動脈粥樣硬化中的作用一直是代謝領(lǐng)域懸而未決的關(guān)鍵科學問題。姜長濤教授的研究團隊發(fā)現(xiàn)臨床高膽固醇患者與健康對照相比，腸FXR信號通路顯著激活，在小鼠模型中特異性敲除腸FXR能夠減輕高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化斑塊形成。機制研究顯示，腸FXR缺失一方面通過抑制腸FGF19分泌加速肝臟中膽固醇7α羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)介導的膽固醇分解代謝，另一方面通過抑制神經(jīng)酰胺旁路合成關(guān)鍵酶——鞘磷脂磷酸二酯酶3(sphingomyelin phosphodiesterase 3，SMPD3)的轉(zhuǎn)錄活性，顯著降低腸源神經(jīng)酰胺的生成。進一步研究揭示腸FXR通過增強子結(jié)合的方式直接調(diào)控Smpd3基因轉(zhuǎn)錄活性，進而促進腸源神經(jīng)酰胺的生成。該研究提示腸FXR-SMPD3軸有望成為治療動脈粥樣硬化疾病新的干預靶點，并提出腸FXR特異性內(nèi)源拮抗劑(甘氨熊脫氧膽酸)及SMPD3抑制劑(GW4869)可用于動脈硬化疾病治療的新策略。