賴 芳，曾瑞峰，張 燕，覃曉蓮，劉文婷，麥?zhǔn)嫣?，翁燕娜，謝東平，2，杜炯棟，韓 云

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510120；2.廣東省中醫(yī)急癥研究重點實驗室，廣東 廣州 510120；3.晁恩祥名中醫(yī)藥專家傳承工作室，廣東 廣州 510120；4.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095；5.貴溪市中醫(yī)院，江西 鷹潭 335400）

膿毒癥是當(dāng)前全球醫(yī)療科研研究的熱點，屬于原發(fā)于感染的全身性炎癥反應(yīng)。急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是來自非心源性因素而導(dǎo)致的急性彌漫性炎癥性肺病[1-2]。膿毒癥是ALI/ARDS的第一誘因。循證醫(yī)學(xué)研究表明，近10年ALI/ARDS的病死率居高不下[3]，達26%～58%。目前唯一明確可降低ALI/ARDS死亡率的治療是保護性肺通氣策略[4]。ALI/ARDS屬中醫(yī)學(xué)中“喘證”的范疇。劉偉勝在臨床上運用益氣通腑瀉熱法治療膿毒癥致ALI/ARDS有一定的療效[5-6]。本研究擬通過觀察益氣通腑瀉熱法對膿毒癥致ALI/ARDS患者呼吸功能、炎癥指標(biāo)的影響，探討其可行性、安全性及療效，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]（1）1周內(nèi)或新發(fā)的呼吸道癥狀；（2）X線見雙肺模糊影，排除肺不張或結(jié)節(jié)；（3）呼吸衰竭，排除心力衰竭或容量超負荷；（4）氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）：ALI≤300 mm Hg，ARDS≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。

1.1.2 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)“Sepsis 2.0”膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)[7-8]：（1）確診或高度疑似感染，同時下列臨床特征≥2項，體溫＞38.3℃或＜36℃；心率＞90次/min；呼吸頻率＞25次/min。（2）下列炎癥反應(yīng)≥1項，白細胞計數(shù)＞1.2×109/L，或＜4×109/L，或白細胞計數(shù)正常但桿狀核＞10%，淋巴細胞計數(shù)減少；C反應(yīng)蛋白（CRP）＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；降鈣素原＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；血漿內(nèi)毒素＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；血清生物蝶呤＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差；血糖＞7.7mmol/L，且無糖尿病史。

1.1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[9-10]膿毒癥致ALI/ARDS肺熱腑實證辨證標(biāo)準(zhǔn)：身熱，煩渴，咳嗽或氣促，腹部脹滿、按之作痛，或胸痛，大便干結(jié)，口干或口臭，舌苔黃燥，脈滑實。由兩位具有副主任醫(yī)師及以上職稱的醫(yī)生協(xié)定判斷確認分型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）中醫(yī)辨證屬肺熱腑實證；（4）知情同意者；（5）年齡18～85歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）心源性肺水腫；（2）氣胸；（3）由于自身原因致禁食并存在灌腸禁忌證者；（4）嚴(yán)重的臟器功能不全者；（5）深昏迷及休克者；（6）呼吸功能嚴(yán)重衰竭需行有創(chuàng)通氣者；（7）不能配合研究者。

1.4 研究對象 選取2012年10月至2015年3月廣東省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）收治的患者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者選擇區(qū)組隨機，按1∶1比例以隨機信封法分配到治療組或?qū)φ战M。本研究嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》中人體醫(yī)學(xué)研究的倫理原則，并經(jīng)廣東省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（B2013-035-01），獲得患者或家屬知情同意。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 參照指南[7-8]給予經(jīng)典ICU治療方案，包括抗感染[根據(jù)經(jīng)驗選擇抗生素，如注射用亞胺培南西司他丁鈉（1 g/次，每8 h給藥1次，靜脈滴注）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3g/次，每12h給藥1次，靜脈滴注）、注射用頭孢他啶（1g/次，每8h給藥1次，靜脈滴注）、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g/次，每8 h給藥1次，靜脈滴注），若伴腎功能不全，根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量]，液體復(fù)蘇（評估循環(huán)情況，對于存在灌注不足者，6 h內(nèi)給予0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，25～30 mL/kg），保護性肺通氣策略[潮氣量6～8 mL/kg（理想體質(zhì)量），平臺壓＜30 cm H2O，呼氣末正壓（PEEP）≥5 cm H2O，可耐受的最低吸入氧濃度（FiO2），維持血氧飽和度88%～92%]，以及其他器官功能支持（如腎衰竭予以持續(xù)腎臟替代療法）等治療。

1.5.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上實施益氣通腑瀉熱法治療。益氣通腑瀉熱法組方：大黃15 g（后下），厚樸30 g，枳實30 g，金銀花20 g，紫花地丁20 g，蒲公英30 g，魚腥草30 g，黃芪30 g。上藥以水500 mL，煎取200 mL，放涼至37℃左右，予保留灌腸，1次/d。療程為5～7 d，以保證患者每日有2～3次成形或稍爛的大便，視患者反應(yīng)調(diào)整劑量及療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 呼吸功能指標(biāo) 兩組患者均在于納入時（治療前）及療程結(jié)束后（治療后）測定血氣分析，包括動脈血pH值、血氧分壓（PaO2）、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.6.2 炎癥反應(yīng)指標(biāo)（1）血清C反應(yīng)蛋白（CRP）：治療前、治療后采用生化試劑盒測定血清CRP水平。（2）降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）：治療前、治療后采用ELISA法測定血清PCT、IL-6和IL-10水平。

1.6.3 其他指標(biāo) （1）急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評分；（2）血乳酸濃度；（3）肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），總膽紅素（TBIL）]、腎功能[肌酐（Cr），尿素氮（BUN）]、凝血功能[血漿凝血酶原時間（PT）、血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）]；（4）心功能[肌鈣蛋白T（cTnT）、腦鈉肽（BNP）、心電圖]。

1.6.4 衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)（1）28 d生存率；（2）ICU住院時間、住院時間及住院日均費用。

1.6.5 安全性評價 記錄整個試驗過程發(fā)生的任何不良事件（AE）。如發(fā)生AE，立即停藥，觀察停藥后反應(yīng)，必要時予以相應(yīng)處理。觀察醫(yī)師根據(jù)病情決定是否中止觀察，并進行病例追蹤調(diào)查、記錄結(jié)果。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 符合正態(tài)分布的計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示。符合正態(tài)分布、方差齊（檢驗水平α=0.10）的數(shù)據(jù)采用t檢驗；不符合正態(tài)分布及方差齊性的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗（Wilcoxon Mann-Whitney test）。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包分析數(shù)據(jù)，檢驗水平α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 共納入膿毒癥致ALI/ARDS患者70例，治療組、對照組各35例，其中對照組有2例患者納入后拒絕配合觀察而退出，實際納入68例，兩組患者性別、年齡、疾病種類等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者呼吸功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者治療前動脈血pH值、PaO2、PaCO2、PaO2/FiO2水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療組患者治療后動脈血pH值、PaO2/FiO2較治療前升高（P＜0.05），趨于正常范圍。對照組患者治療后PaCO2較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者治療后的PaO2/FiO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者治療前后呼吸功能相關(guān)指標(biāo)比較[M（P25，P75）]

2.3 兩組患者炎癥指標(biāo)比較 兩組患者治療前CRP、PCT、IL-6、IL-10比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療組患者治療后CRP、PCT、IL-6水平均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組患者治療后CRP、PCT、IL-10水平均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后CRP、PCT、IL-6、IL-10比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較[M（P25，P75）]

2.4 兩組患者治療前后LAC水平、APACHEⅡ評分比較 兩組治療前后反映器官灌注功能指標(biāo)（APACHEⅡ評分、LAC水平）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者APACHEⅡ評分、LAC水平均較治療前明顯改善（P＜0.05）；兩組患者治療后APACHEⅡ評分、LAC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后LAC水平、APACHEⅡ評分比較

2.5 兩組患者衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)比較 治療組患者28 d生存率為97.14%（34/35），對照組患者28 d生存率為93.94%（31/33）。兩組患者28 d生存率、累積機械通氣時間、住院時間、ICU住院時間、住院日均費用比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 兩組患者衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)比較

2.6 安全性評價 所有納入病例在納入觀察期間，未發(fā)現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的過敏反應(yīng)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)的副作用。治療組患者治療后肝功能（ALT、TBIL）、腎功能（Cr、BUN）、凝血功能（PT、PLT、FIB）與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療組患者治療后心功能（cTnT、BNP）指標(biāo)較治療前改善（P＜0.05）。對照組患者治療后的Cr、BNP較治療前有所惡化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。所有受試者治療前后心電圖對比無明顯動態(tài)改變。（見表6）

表6 兩組患者治療前后的安全性評價指標(biāo)比較

3 討 論

3.1 ALI/ARDS與炎癥、免疫的關(guān)系 多數(shù)學(xué)者認為，導(dǎo)致ALI/ARDS的主要原因是細胞因子釋放的失衡，炎癥反應(yīng)細胞激活，從而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)失控[11]。在組織病理學(xué)上，ALI/ARDS患者存在肺泡上皮細胞凋亡、肺泡-毛細血管通透性增加及纖維化形成三大特點[12]。IL-6、IL-8等炎癥因子過度表達，促進炎癥反應(yīng)細胞進入肺臟，從而增加了肺泡上皮毛細血管的通透性。此外，上述炎癥因子的表達能增加粒細胞和巨噬細胞在肺內(nèi)的聚集、激活，繼而放大炎癥反應(yīng)，進一步損傷肺組織[13-14]。

ALI/ARDS發(fā)病后，機體存在更為復(fù)雜的免疫功能紊亂，一方面為免疫抑制，表現(xiàn)為以淋巴細胞功能下調(diào)，吞噬殺菌活性減弱；而另一方面則表現(xiàn)為以細胞因子過度分泌而誘發(fā)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。在這種免疫紊亂的情況下，不恰當(dāng)?shù)闹委煼炊又谹LI[15-16]。目前針對此失控的免疫-炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)，仍未能達到陽性的臨床治療目標(biāo)[17-18]。

3.2 益氣通腑瀉熱法對膿毒癥致ALI/ARDS的作用假說 劉偉勝認為，肺與大腸相表里，腸道應(yīng)“以通為用，以降為順”，腑氣通則肺氣降。目前大部分學(xué)者均認為膿毒癥的病機特點是熱、毒、瘀、虛[19-20]。劉偉勝認為，膿毒癥致ALI/ARDS的主要病機是熱毒侵犯肺與大腸，喘、滿、燥、結(jié)隨之而來。肺失宣肅，則宗氣不能下行、津液不能下達，而致穢濁填塞中焦；腸腑不通，濁氣壅塞，上逆乘肺，則見咳、痰、喘等癥。熱毒內(nèi)陷臟腑，肺為嬌臟，首先被犯；熱邪傷正，氣虛則無以行氣血，內(nèi)毒瘀滯則生，內(nèi)生濁邪與外來熱毒相搏結(jié)，最終致使臟腑虛衰。

劉偉勝結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗，提出益氣通腑瀉熱法治療膿毒癥致ALI/ARDS，其代表方由小承氣湯合五味消毒飲加減而成，法以灌腸。方中黃芪益氣固本扶正；大黃活血祛瘀，厚樸、枳實燥濕行氣，調(diào)理氣機，三藥合治“痞滿燥實”，以通腑下熱存津；金銀花、紫花地丁、蒲公英清熱解毒；上三藥配合魚腥草清肺中熱毒，引藥上行，以瀉熱消膿毒。諸藥合用，共奏清肺熱、瀉腸濁、補臟腑之虛之功。如劉偉勝所言“不專清肺熱而肺熱自清，未予宣肺氣而肺氣自宣”。有證據(jù)顯示藥物通過直腸黏膜吸收，生物利用率高，肝臟毒性少，有利于更好發(fā)揮作用[21]。研究表明，大黃具有減輕炎癥反應(yīng)、保護肺泡上皮和血管內(nèi)皮的作用[22]。大黃聯(lián)合黃芪佐以清熱宣肺的藥物，能上調(diào)ALI/ARDS患者抑制的免疫功能，改善患者呼吸、氧合情況，緩解因炎癥介質(zhì)失衡導(dǎo)致的肺損傷[23]。

3.3 益氣通腑瀉熱法對膿毒癥致ALI/ARDS患者炎癥反應(yīng)、器官功能的影響 本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后CRP、PCT、LAC、APACHEⅡ評分均較治療前明顯改善，對照組治療后IL-10較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者治療后上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患者治療后PaCO2較治療前升高，治療組患者治療后動脈血pH值較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但均值在正常值范圍。研究結(jié)果表明，規(guī)范的西醫(yī)治療能減輕患者炎癥反應(yīng)，改善患者器官功能和組織灌注情況，在西醫(yī)治療上增加中藥灌腸治療并無負性的作用，并且無不良事件的發(fā)生。

治療后治療組患者氧合指數(shù)高于對照組（P＜0.05）。兩組患者28 d生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組患者肺功能的改善明顯。益氣通腑瀉熱法可在一定程度上改善呼吸功能，但可能需要大規(guī)模的隨機對照試驗明確其療效，以及進一步的基礎(chǔ)研究確認其作用機制。

3.4 本研究的不足（1）本研究對于ALI/ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)按2011年ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)，僅根據(jù)嚴(yán)重程度，在表述方面仍分為ALI及ARDS。（2）本研究由于時效原因，執(zhí)行“Sepsis 2.0”膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)。但是由于兩組患者炎癥指標(biāo)、灌注功能等基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），并未對結(jié)果產(chǎn)生影響。同時膿毒癥致ALI/ARDS的病理機制并未因診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變而改變，仍有代表性。（3）本研究為單中心試驗性研究，由于樣本量過小，未能對患者行亞組分析。

4 結(jié) 論

與西醫(yī)規(guī)范治療比較，益氣通腑瀉熱法治療膿毒癥致ALI/ARDS患者，無嚴(yán)重不良事件及負性結(jié)果，在呼吸功能的改善上有陽性意義。但是，由于本研究是試驗性研究，樣本量過小，需要大規(guī)模的隨機對照試驗明確其療效。益氣通腑瀉熱法干預(yù)膿毒癥致ALI/ARDS有一定的探索價值。