沈曉慶，王 晶，李婷君

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）屬于一種以滑膜增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及關(guān)節(jié)病變破壞為主要特征的慢性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致骨及軟骨的不可逆損傷，嚴(yán)重影響患者的日?；顒?dòng)及生活質(zhì)量，給家人及社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明，其過(guò)程是集機(jī)體固有免疫、適應(yīng)性免疫及多種細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果。NLRP3炎癥小體是一種存在于細(xì)胞漿中的多蛋白復(fù)合物，由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）和半胱氨酸蛋白酶-1前體（cysteine aspartic acid specific protease-1precursor,pro-Caspase-1）組成，能調(diào)控促炎性細(xì)胞因子（包括IL-1β、TNF-α及IL-18等）的成熟，從而參與炎癥反應(yīng)，與自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)[2-3]。有研究表明，RA模型中炎癥小體NLRP3、Caspase-1、IL-1β及IL-18水平明顯升高，與疾病的嚴(yán)重程度呈正比，且通過(guò)抑制NLRP3活性后，RA病理?yè)p傷明顯減輕，說(shuō)明NLRP3可能為治療RA的有效靶點(diǎn)[4]。漢黃芩素為唇形科植物黃芩的主要藥理活性成分之一，屬于黃酮類化合物，具有抗炎、抗腫瘤等藥理作用[5]。最近研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素對(duì)RA模型具有一定的治療作用。有研究表明，漢黃芩素可顯著抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，并可顯著下調(diào)炎癥因子IL-6水平[6]。但是對(duì)NLRP3的影響未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究通過(guò)建立膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠（collagen induced arthritis，CIA）模型，探討漢黃芩素治療RA與NLRP3的關(guān)系，以期為明確漢黃芩素治療RA的作用機(jī)制提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SPF級(jí)SD雄性大鼠48只，體質(zhì)量200~220 g，由遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)有限公司提供，許可證號(hào)：SCXK（遼）2018-0001。大鼠飼養(yǎng)于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心實(shí)驗(yàn)室，室溫20~24℃，相對(duì)濕度40%~50%，自由飲食、飲水，光照和黑夜各12 h，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。本研究中所有實(shí)驗(yàn)方案均得到遼寧中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：IACUC2019005。

1.2 藥物與試劑 漢黃芩素（成都普菲德生物有限公司，批號(hào)：JOT-10317）；弗氏完全佐劑（批號(hào)：SLBT1422）、弗氏不完全佐劑（批號(hào)：SLBT1714）、雞Ⅱ型膠原（批號(hào)：SLBV4134）（美國(guó)Sigma公司）；地塞米松注射液（遼寧成大方圓藥房，批號(hào)：2006031）；HE染色試劑盒（大連美侖生物有限公司，批號(hào)：MB9898-Nov-21D）；IL-1β ELISA試劑盒（批號(hào)：20190520）、TNF-α ELISA試劑盒（批號(hào)：20190408）、IL-18 ELISA試劑盒（批號(hào)：20190621）（北京索萊寶生物有限公司）；兔抗NRLP3一抗（批號(hào)：BA-3677-2）、兔抗pro-Caspase-1一抗（批號(hào)：BM-4291）、兔抗Caspase-1一抗（批號(hào)：BA-2220-1）、兔抗GAPDH一抗（批號(hào)：BA2913）、驢抗兔生物素（HRP）標(biāo)記二抗（批號(hào)：BA-1062）（武漢博士德生物有限公司）；其余試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

1.3 主要儀器Ti-S型熒光倒置顯微鏡（日本尼康公司）；RM2016型石蠟切片機(jī)（德國(guó)萊卡公司）；SpectraMax M5型酶標(biāo)儀（美國(guó)Sigma公司）；Western blotting電泳儀和轉(zhuǎn)膜儀（美國(guó)Bio-Rad公司）。

1.4 造模與分組48只大鼠中隨機(jī)選取8只作為空白組，剩余40只大鼠根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法建立膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型[7-8]。將2 mg/mL雞Ⅱ型膠原醋酸溶液逐滴加入至等體積的弗氏完全佐劑中，邊滴加邊研磨，不斷研磨1 h。大鼠尾根部皮下散點(diǎn)注射上述弗氏完全佐劑200 μL。7 d后大鼠尾根部皮下散點(diǎn)注射含2 mg/mL雞Ⅱ型膠原的弗氏不完全佐劑200 μL?？瞻捉M大鼠于同時(shí)間點(diǎn)注射等體積生理鹽水。利用關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分評(píng)價(jià)大鼠模型是否構(gòu)建成功，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下，0分：關(guān)節(jié)無(wú)腫脹；1分：關(guān)節(jié)輕微腫脹；2分：關(guān)節(jié)中度腫脹；3分：關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹；4分：關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹并潰爛[8-9]。將4個(gè)關(guān)節(jié)的評(píng)分進(jìn)行相加，累積評(píng)分≥4分表示CIA模型制備成功[10]。將造模成功的40只大鼠進(jìn)一步隨機(jī)分為模型組、地塞米松組、漢黃芩素低劑量組、漢黃芩素中劑量組、漢黃芩素高劑量組，每組8只。

1.5 實(shí)驗(yàn)給藥 漢黃芩素給藥劑量根據(jù)黃芩成人（5~10g/60 kg）臨床劑量與漢黃芩素在黃芩中的含量（25 mg/g），并按人與動(dòng)物體質(zhì)量系數(shù)換算得到；漢黃芩素低劑量為成人臨床劑量的2倍，中劑量為成人臨床劑量的4倍，高劑量為成人臨床劑量的8倍。地塞米松劑量根據(jù)體質(zhì)量60 kg的成人的臨床劑量按人與動(dòng)物體質(zhì)量系數(shù)換算得到；即漢黃芩素低、中、高劑量組大鼠分別給予漢黃芩素灌胃，50、100、200 mg/kg；地塞米松組大鼠給予地塞米松灌胃，3 mg/kg；空白組和模型組大鼠灌胃給予等體積冷開(kāi)水[11]。1次/d，連續(xù)28 d。

1.6 檢測(cè)指標(biāo)

1.6.1 關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分 分別于治療第0、7、14、21及28天對(duì)大鼠雙側(cè)后足關(guān)節(jié)進(jìn)行關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分。0分：關(guān)節(jié)無(wú)腫脹；1分：關(guān)節(jié)輕微腫脹；2分：關(guān)節(jié)中度腫脹；3分：關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹；4分：關(guān)節(jié)嚴(yán)重腫脹并潰爛[8-9]。

1.6.2 炎癥因子水平 各組大鼠腹腔注射3.5%水合氯醛10 mL/kg進(jìn)行麻醉，腹主動(dòng)脈采血，3 000 r/min離心5 min，吸取上清，置于-20℃冰箱中保存，備用。利用ELISA試劑盒檢測(cè)各組大鼠血清中炎癥因子IL-1β、TNF-α及IL-18水平，步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.6.3 胸腺指數(shù)與脾指數(shù) 處死各組大鼠后，快速摘取完整的胸腺與脾臟，置于濾紙上吸干多余血跡，稱質(zhì)量并記錄，根據(jù)如下公式計(jì)算胸腺指數(shù)與脾指數(shù)：胸腺（脾）指數(shù)=胸腺（脾）質(zhì)量/大鼠體質(zhì)量。

1.6.4 大鼠滑膜組織損傷病理觀察 剝離大鼠膝關(guān)節(jié)，置于4%多聚甲醛中固定，脫鈣液脫鈣4周后，制備石蠟切片。將切片置于70%、80%、90%及100%酒精溶液中水化，二甲苯透明2次，每次15 min，蘇木素染色液染色20 min，自來(lái)水沖洗；自來(lái)水浸泡20 min反藍(lán)，自來(lái)水沖洗；伊紅染色2 min，自來(lái)水沖洗；將切片置于70%、80%、90%及100%酒精溶液中脫水，二甲苯透明2次，每次5 min，晾干，中性樹(shù)膠封片。置于倒置顯微鏡下觀察各組大鼠滑膜組織病理變化。

1.6.5 NLRP3信號(hào)通路蛋白表達(dá) 將膝關(guān)節(jié)滑膜組織置于液氮中進(jìn)行研磨，提取總蛋白，BCA蛋白檢測(cè)試劑盒檢測(cè)蛋白濃度，并調(diào)整蛋白濃度至一致，隨后進(jìn)行蛋白變性，行SDS-PAGE電泳（電泳條件為100 V，電泳時(shí)間為90 min）、轉(zhuǎn)膜（轉(zhuǎn)膜條件為250 mA，轉(zhuǎn)膜時(shí)間為90 min）、封閉1 h，分別孵育NRLP3、pro-Caspase-1、Caspase-1或GAPDH一抗稀釋液（1∶1000），4℃孵育過(guò)夜；次日加入二抗稀釋液（1∶1 000）室溫振蕩孵育1 h。ECL化學(xué)發(fā)光，凝膠成像儀采集圖像光密度。Image J軟件進(jìn)行分析，結(jié)果以NRLP3、pro-Caspase-1、Caspase-1蛋白與內(nèi)參蛋白GAPDH的光密度比值表示。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（x±s）表示，關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)比較利用重復(fù)測(cè)量方差分析；其余各指標(biāo)多組間比較利用單因素方差進(jìn)行分析，兩組間比較利用LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較 造模后，模型組，漢黃芩素低、中、高劑量組，地塞米松組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，可用于后續(xù)研究。

組內(nèi)比較：模型組大鼠于治療第7、14、21、28天后關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分均明顯高于治療前（P＜0.05），漢黃芩素低劑量組大鼠僅于治療第14、21天關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分均明顯高于治療前（P＜0.05）；而漢黃芩素中、高劑量組大鼠于治療第7、14、21、28天后關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

組間比較：治療第28天時(shí)，與模型組比較，漢黃芩素低劑量組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分明顯降低（P＜0.05）；治療第21、28天，與模型組比較，漢黃芩素中劑量組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分明顯降低（P＜0.05）；治療第14、21、28天，與模型組比較，漢黃芩素高劑量組與地塞米松組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分均明顯降低（P＜0.05）。

分組因素與時(shí)間因素存在交互作用，變化趨勢(shì)相同，低、中、高劑量漢黃芩素治療后關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分存在劑量依賴性。

圖1 交互效應(yīng)輪廓圖

2.2 各組大鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)比較 與空白組比較，模型組大鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)均明顯升高（P＜0.05）；與模型組比較，漢黃芩素中、高劑量組及地塞米松組大鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)均明顯降低（P＜0.05），且漢黃芩素中、高劑量組之間存在一定的劑量依賴性。漢黃芩素低劑量組大鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)與模型組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；漢黃芩素低劑量組大鼠胸腺指數(shù)高于漢黃芩素高劑量組及地塞米松組（P＜0.05）。（見(jiàn)表2）

表2 各組大鼠胸腺指數(shù)與脾指數(shù)比較（±s）

表2 各組大鼠胸腺指數(shù)與脾指數(shù)比較（±s）

注：與空白組比較，aP＜0.05；與模型組比較，bP＜0.05；與地塞米松組比較，cP＜0.05；與漢黃芩素低劑量組比較，dP＜0.05

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2.3 各組大鼠膝關(guān)節(jié)病理?yè)p傷情況 空白組大鼠膝關(guān)節(jié)組織結(jié)構(gòu)正常，滑膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、血管翳形成等病理改變不可見(jiàn)，關(guān)節(jié)軟骨表面光滑；而模型組大鼠膝關(guān)節(jié)組織細(xì)胞排列紊亂，滑膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理?yè)p傷明顯，可見(jiàn)血管翳形成和大量變性壞死的軟骨細(xì)胞；漢黃芩素低劑量組大鼠膝關(guān)節(jié)組織細(xì)胞排列較紊亂，可見(jiàn)滑膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理?yè)p傷，血管翳形成、變性壞死的軟骨細(xì)胞多見(jiàn)；漢黃芩素中、高劑量組及地塞米松組大鼠與模型組比較，膝關(guān)節(jié)組織細(xì)胞排列較為整齊，滑膜細(xì)胞增生、血管翳形成、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理?yè)p傷明顯減輕，變性壞死的軟骨細(xì)胞明顯減少，改善情況從強(qiáng)至弱依次為地塞米松組、漢黃芩素高劑量組、漢黃芩素中劑量組。（見(jiàn)圖2）

表1 各組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較（±s，分）

表1 各組大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與模型組比較，bP＜0.05；F時(shí)間主效應(yīng)=10.912，P時(shí)間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=182.258，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=2.375，P交互效應(yīng)=0.004

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圖2 各組大鼠膝關(guān)節(jié)病理?yè)p傷情況比較（HE，×400）

2.4 各組大鼠炎癥因子表達(dá)比較 與空白組比較，模型組大鼠血清中IL-1β、TNF-α及IL-18表達(dá)水平明顯升高（P＜0.05）；與模型組比較，漢黃芩素中、高劑量組及地塞米松組大鼠血清中IL-1β、TNF-α及IL-18表達(dá)水平明顯降低（P＜0.05），且漢黃芩素低、中、高劑量組及地塞米松組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；漢黃芩素低劑量組大鼠血清中IL-1β、TNF-α及IL-18表達(dá)水平與模型組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)表3）

表3 各組大鼠炎癥因子表達(dá)比較（±s，pg/mL）

表3 各組大鼠炎癥因子表達(dá)比較（±s，pg/mL）

注：與空白組比較，aP＜0.05；與模型組比較，bP＜0.05

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2.5 各組大鼠NLRP3信號(hào)通路相關(guān)蛋白比較 與空白組比較，模型組大鼠滑膜組織NRLP3、pro-Caspase-1及Caspase-1蛋白相對(duì)表達(dá)量明顯升高（P＜0.05）；與模型組比較，漢黃芩素中、高劑量組及地塞米松組大鼠滑膜組織NRLP3、pro-Caspase-1及Caspase-1蛋白相對(duì)表達(dá)量明顯降低（P＜0.05），且漢黃芩素低、中、高劑量組及地塞米松組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；漢黃芩素低劑量組大鼠滑膜組織NRLP3、pro-Caspase-1及Caspase-1蛋白相對(duì)表達(dá)量與模型組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)圖3）

圖3 各組大鼠NLRP3信號(hào)通路相關(guān)蛋白比較（±s，n=8）

3 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)中“痹證”“歷節(jié)”“白虎病”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”；“所謂飲食居處，為其病本”，首次闡明了痹證的病因與外邪入侵人體有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為RA病機(jī)為邪實(shí)正虛，虛實(shí)夾雜，且邪氣痹阻經(jīng)脈為其根本病機(jī)，病變多累及筋骨、肌肉、關(guān)節(jié)甚至累及臟腑器官等[12]。黃芩為唇形科植物黃芩的干燥根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，已經(jīng)有兩千多年的應(yīng)用史。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎等功效，主治溫?zé)岵?、肺炎、痢疾、咳血、胎?dòng)不安、高血壓、癰腫癤瘡等[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩對(duì)大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有一定的緩解作用，能夠抑制炎癥介質(zhì)的釋放，從而緩解炎癥反應(yīng)[14]。其主要藥理活性成分為黃酮類化合物，其中漢黃芩素屬于黃芩根特異性黃酮，具有較好的抗炎及抗腫瘤等藥理作用[15]。有研究表明，漢黃芩素能夠通過(guò)靶向NF-κB/MAPK信號(hào)通路改善CIA大鼠的RA樣病理?yè)p傷[11]；漢黃芩素還可通過(guò)激活p38MAPK信號(hào)通路以誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞凋亡，抑制其增殖，緩解RA[16]。本研究通過(guò)建立CIA大鼠模型評(píng)價(jià)漢黃芩素對(duì)其治療作用，結(jié)果表明中、高劑量的漢黃芩素可明顯降低CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分，降低胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，改善滑膜組織病理?yè)p傷，改善炎癥浸潤(rùn)，對(duì)CIA大鼠具有一定的治療作用，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]；且漢黃芩素中、高劑量組與地塞米松組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而低劑量漢黃芩素對(duì)CIA大鼠的治療作用不明顯，說(shuō)明其治療CIA存在劑量依賴性。

目前的研究認(rèn)為，炎癥因子大量釋放與RA的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)入滑膜組織內(nèi)，可造成滑膜增生與基質(zhì)破壞，從而加速RA的發(fā)展進(jìn)程并加重其病理?yè)p傷，因此抑制炎癥因子產(chǎn)生與釋放是防治RA的重要環(huán)節(jié)[17-18]。IL-1β、TNF-α及IL-18是機(jī)體內(nèi)重要的促炎性細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫與細(xì)胞免疫的作用，在RA等自身免疫性疾病中具有重要的調(diào)節(jié)作用[19]。IL-1β不僅能通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子、基質(zhì)細(xì)胞釋放趨化因子，還能夠誘導(dǎo)環(huán)氧酶2或者NO合成酶，從而加強(qiáng)機(jī)體炎癥反應(yīng)[20]。IL-18能與淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及成纖維樣滑膜細(xì)胞上的IL-18受體結(jié)合，發(fā)揮刺激作用[21]。本研究結(jié)果顯示，中、高劑量漢黃芩素可明顯抑制CIA大鼠血清中炎癥因子IL-1β、TNF-α及IL-18的水平，且與地塞米松組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果說(shuō)明漢黃芩素可降低CIA大鼠的炎癥反應(yīng)水平。此外，由于IL-1β與IL-18為NLRP3炎癥小體的下游效應(yīng)分子，因此推測(cè)漢黃芩素抑制CIA大鼠炎癥反應(yīng)與調(diào)控NLRP3炎癥小體有關(guān)。

NLRP3炎癥小體在RA的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，其是機(jī)體固有免疫的重要組成部分，可通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR）識(shí)別內(nèi)源性或者外源性刺激因素，從而聚集Caspase-1并使其激活，并剪切IL-1β及IL-18的活性前體pro-IL-1β及pro-IL-18，促進(jìn)其成熟，產(chǎn)生成熟的細(xì)胞因子并釋放，最終導(dǎo)致RA過(guò)程中的一系列炎癥反應(yīng)[22-23]。為了驗(yàn)證漢黃芩素抑制CIA大鼠炎癥反應(yīng)是否與調(diào)控NLRP3炎癥小體有關(guān)，我們利用Western blotting檢測(cè)了NRLP3、pro-Caspase-1及Caspase-1蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示中、高劑量的漢黃芩素能抑制CIA大鼠滑膜組織中NRLP3、pro-Caspase-1及Caspase-1蛋白表達(dá)，說(shuō)明漢黃芩素減輕CIA大鼠炎癥反應(yīng)可能與抑制NLRP3炎癥小體有關(guān)。

綜上所述，漢黃芩素能夠降低CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分，降低胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，改善滑膜組織RA樣病理?yè)p傷，并抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)緩解RA的進(jìn)展，為闡明漢黃芩素治療RA的作用機(jī)制提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但是具體作用機(jī)制與作用靶點(diǎn)仍需要進(jìn)一步深入研究。