劉 源 朱 旻

運動介導microRNA調控炎癥因子的研究進展*

劉 源 朱 旻

（山東建筑大學，山東 濟南 250101）

微小RNA（microRNA，miRNA）是一類非編碼單鏈RNA，內源性基因編碼長度為21-25個核苷酸，miRNA也是促炎細胞因子的重要調節(jié)因子。炎癥反應是一個復雜的機制，需要基因誘導調控程序，而miRNA通過調節(jié)促炎細胞因子的基因表達水平，調節(jié)各個組織與器官的功能。不同負荷、不同形式的有氧運動、無氧運動等，可通過改變miRNA表達，導致炎癥因子之間產生的變化。文章探討miRNA的功能、miRNA在IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子中表達和調控機制、運動對炎癥因子和miRNA的影響以及運動介導的miRNA對炎癥因子的調控，以期為肥胖等炎癥疾病提供新的治療策略。

miRNA；炎癥因子；白介素；運動介導

炎癥因子主要是指由單核/巨噬細胞或淋巴細胞產生的，參與炎癥反應的各種細胞因子，在機體的炎癥、感染和免疫性疾病中發(fā)揮重要的作用，如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α，是導致免疫細胞及白細胞活化并進一步加重炎癥反應及器官損傷的重要原因[1]。miRNA是一種長度為21～25個核苷酸，參與炎癥、免疫、腫瘤的發(fā)生。越來越多的研究表明，miRNA不僅可以調節(jié)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達，并且也可以被這些炎癥因子所調控，形成復雜的通路信號，發(fā)揮重要的生物學功能。研究還發(fā)現，運動可以調控miRNA和炎癥因子的表達。本文系統(tǒng)探究了運動介導的miRNA對炎癥因子的調控作用，綜述結論對IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子為主引起的炎癥疾病的深入認識有很大幫助，也可以為相關疾病的鑒定、治療、預后提供新的思路和方法。

1 miRNA的概述

1993年Lee等人在線蟲中發(fā)現了第一個miRNA-lin-4基因，它具有長度小、不編碼任何蛋白質和轉錄為發(fā)夾前體RNA的特點，并且具有高度的保守性、時序性和組織特異性，但是對miRNA的探索相當緩慢，直到2000年才發(fā)現第二個miRNA—let-7[2]。微RNA（microRNA，miRNA）是一種長度約為22個核苷酸的短非編碼RNA，通過與3’非翻譯區(qū)（UTR）結合，在轉錄后水平上負調控蛋白質編碼基因的表達[3]，也可增加mRNA降解或阻斷向蛋白質的翻譯，其機制取決于RNA誘導沉默復合體（RISC）與mRNAs互補的程度[4]。miRNA通過調控基因表達調控著許多真核細胞功能[5]，在人類中miRNA由1600多個基因編碼，這些基因位于不同的染色體上。miRNA也是基因表達的重要調節(jié)因子，一種miRNA具有多個靶基因，一個基因同時受多個miRNA的調控。這些短的非編碼RNA參與了從發(fā)育到衰老的代謝調節(jié)以及某些疾病進展等一系列生物過程的調控[6]，并且參與復雜的轉錄后調控網絡和維持健康細胞功能，如生長、發(fā)育和代謝等。據估計，miRNA可能調控三分之一的人類基因的表達。

>2 miRNA與炎癥因子的調控作用

在眾多炎癥細胞因子中，起主要作用的是IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等，并且起著誘導T細胞活化增殖、分化等作用。近年來，越來越多的實驗證明miRNA通過直接降解和沉默靶基因的轉錄，積極參與炎癥反應[7]，因此miRNA是促炎細胞因子的重要調節(jié)因子[8]，miRNA不僅可以廣泛參與調節(jié)IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的分泌，并且也能被這些炎癥因子調控，并在免疫、炎癥反應和癌癥等疾病中起著關鍵的作用。研究發(fā)現[9]， IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α在淋巴細胞和單核細胞活化過程中對miRNA的誘導作用已經得到了深入的研究。然而，miRNA在細胞活化中的作用及其對炎癥因子表達和蛋白作用的影響仍是一個未知數。因此，進一步探討miRNA對IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α炎癥因子在不同類型疾病和不同組織中的表達和調控機制，為組織血液疾病、細胞炎癥、肥胖、癌癥等疾病提供理論依據。

2.1 miRNA與白介素(IL)的調控作用

白細胞介素是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類細胞因子，在傳遞信息，調節(jié)免疫細胞，介導T細胞和B細胞活化、以及在炎癥反應中起著重要作用。目前miRNA與白介素的互相調節(jié)中，起主要作用的是IL-1β、IL-6、IL-8等。

2.1.1 miRNA與IL-1β的調控作用

IL-1β與miRNA的相互作用可以影響軟骨細胞的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)，參與骨關節(jié)炎的進程以及上皮細胞的產生。

IL-1β與miRNA的相互作用可以保護軟骨細胞免受凋亡，并且在軟骨組織中起保護作用。在軟骨細胞研究中，孫佳棟研究表明[10]，IL-1β刺激后軟骨細胞活性明顯減低，下調miRNA-24后細胞活性升高，而過表達miRNA-24后軟骨細胞活性降低更加明顯，并且miRNA-24 能促進IL-1β引起的軟骨細胞內胱天冬酶-3的活化，IL-1β可以上調Bax蛋白的表達，而下調Bcl-2的表達，敲低miRNA-24后能逆轉Bax和Bcl-2的表達變化，同時，IL-1β能引起MYC表達量升高，而敲低miRNA-24后可以降低MYC的表達。因此，miRNA-24通過激活MYC，在IL-1β引起的顳下頜關節(jié)軟骨細胞的凋亡中起著至關重要的作用，是治療顳下頜關節(jié)骨關節(jié)炎的潛在靶點。XindieZhou等人[11]首次在miRNA-7在OA患者血漿中的表達進行了定量研究，提示miRNA-7表達上調可促進炎性細胞因子的釋放，并且miRNA-7對10 ng/mL IL-1β誘導的OA軟骨細胞凋亡和炎癥有調節(jié)作用。miRNA-7的上調促進了OA軟骨細胞的炎癥和凋亡，表明miRNA-7可能在軟骨組織中起保護作用。miRNA-146通過IL-1β通過核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白[12.13]激活，其作用靶點是腫瘤壞死因子受體相關家族(TRAF6)和白細胞介素-1受體相關激酶(IRAK1)，提示是單核細胞和巨噬細胞活化的負調節(jié)因子[14.15]。

在上皮細胞組織中，miRNA對IL-1β的調控能防止炎癥的進一步擴大。Kutty，R等人[16]在視網膜色素上皮細胞研究中利用PCR分析發(fā)現，miRNA-146a和miRNA-146b-5p在視網膜色素上皮細胞（RPE）中均有表達，并且細胞對促炎細胞因子IL-1β的反應是通過增加miRNA-146a和miRNA-146b-5p的表達來實現的，這與CCL2，CCL5，CXCL9，CXCL10轉錄本的表達增加有關。miRNA-146a的誘導更依賴于IL-1β，因為它在細胞因子組合中的缺失導致應答大大降低，同樣，miRNA-146b-5p的誘導也更依賴于干擾素-γ，因為它在細胞因子組合中的缺失使作用最小化，這兩種miRNA通過靶向白介素-1受體相關激酶-1（RAK1）的表達，在與年齡相關的黃斑變性或其他視網膜退行性疾病的炎癥過程中發(fā)揮作用，從而對核因子-κB（NF-κB）通路進行負調控。

綜上所述，IL-1β刺激后軟骨細胞活性明顯減低和軟骨細胞的凋亡，因此，通過miRNA-24、miRNA-7、miRNA-146對IL-1β的調控，進而抑制關節(jié)軟骨細胞凋亡和炎癥的發(fā)生，是治療骨關節(jié)炎的潛在靶點。增加miRNA-146a和miRNA-146 b-5p的表達增強了細胞對促炎細胞因子IL-1β的反應，進而防止上皮細胞炎癥的進一步擴大。因此miRNA對IL-1β的調控的機制為骨關節(jié)炎和上皮細胞炎癥等相關疾病提供理論依據。

2.1.2 miRNA與IL-6的調控作用

白細胞介素-6（IL-6）[17-19]是一種多向性細胞因子，與肥胖[20]、癌癥[21]、內皮細胞炎癥[22]和血液疾病[23]密切相關，并由多種不同的細胞類型產生，具有復雜的細胞特異性機制。

肥胖已成為全球性的問題，如果脂質平衡被打破，就會出現一系列的疾病，如肥胖和脂代謝紊亂等，并且肥胖是一種慢性炎癥已經得到了證實[20]。Xu L L等人[24]采用IL-6誘導人前脂肪細胞分化后并對成熟的人脂肪細胞進行處理發(fā)現：IL-6上調了miRNA-378的表達，提示miRNA-378可能是與肥胖相關的胰島素抵抗的一種新的介導因子。Zhang N等人研究發(fā)現[25]，在人體單核巨噬細胞中，IL-6處理后miRNA-101產生了顯著的過度表達，使其靶標ATP結合盒轉運子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）表達下調，從而促進細胞內膽固醇潴留。

IL-6在多發(fā)性骨髓瘤、子宮內膜癌、肺癌、結直腸癌、腎細胞癌、宮頸癌、乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病過程中具有重要的作用。IL-6對腫瘤的發(fā)展和血管生成有重要聯(lián)系，并且影響細胞的增殖、遷移和侵襲，保護細胞不受藥物治療和凋亡的影響[26]。Servais FA等人在肝細胞癌細胞（Hep3B）研究發(fā)現[27]，白細胞介素-6（IL-6）型細胞因子具有共同的受體糖蛋白130（gp 130），它激活涉及Janus激酶（JAKs）和信號轉導子和轉錄激活因子（STAT），并且發(fā)現了miRNA-3677-5p是一種影響STAT3和JAK1蛋白表達的新型miRNA，而miRNA-16-1-3p、miRNA-4473和miRNA-520f-3p降低了gp130的表達，因此，IL-6與miRNA-3677-5p、miRNA-16-1-3p、miRNA-4473和miRNA-520f-3p直接針對在IL信號通路，并且能抑制炎癥信號轉導。Yoon Sin Oh等人[28,29]為了確定miRNAs在IL-6誘導細胞凋亡中的作用，用qRT-PCR定量表達miRNA，與未處理細胞相比，在20 ng/mL IL-6作用下的大鼠胰島細胞瘤細胞（INS-1細胞）中，只有miR-181 c水平顯著降低，其機制可能是信號介導的IL-6誘導β-細胞凋亡，為了檢測miR-181c表達是否受STAT-3失活的調控，采用10μM的AG490（STAT-3抑制劑）能有效地降低INS-1細胞的STAT-3磷酸化與AG 490共處理可逆轉IL-6對miR-181 c的下調作用。

激活的內皮細胞促進IL-6促炎細胞因子的表達，啟動細胞粘附分子的表達，從而促進白細胞從血液中進入血管外組織[30]，從而發(fā)揮抗炎作用。Pfeiffer D等人[31]用10ng/ml LPS刺激人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）或人肺微血管內皮細胞（HPMEC）16h，觀察miRNA-146a，miRNA-146b，和miRNA-155在內皮炎癥通路中的作用發(fā)現：抑制miRNA-146a可使IL-6的釋放分別減少68%和55%（P＜0.001），因此刺激HUVEC后IL-6的表達受miRNA-146a、miRNA-146b和miRNA-155的影響。因此這種刺激對HUVEC和HPMEC有較強的促進作用，能顯著增加IL-6的表達。

敗血癥仍然是嬰兒的主要威脅，越來越多的證據表明[32.33]，敗血癥這一疾病是由促炎細胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α）的作用所介導的。Huang HC等人在新生兒多形核白細胞（PMN）中研究發(fā)現[34]，脂多糖（LPS）誘導的miRNA-142-3p對新生兒PMN有明顯的抑制作用，并且let-7g能顯著抑制LPS刺激后臍帶和成人PMN中IL-6蛋白的表達，而轉染miRNA-26b并不能抑制IL-6 mRNA和蛋白的表達。

綜上所述，IL-6上調了miRNA-378、miRNA-101的表達，可能與脂代謝相關疾病密切相關。IL-6與miRNA-3677-5p、miR-16-1-3p、miR-4473和miR-520f-3p的調控作用，能抑制肝癌細胞中炎癥信號轉導，并且在大鼠胰島細胞瘤細胞（INS-1細胞）中，IL-6下調miR-181 c的表達。在內皮細胞中，IL-6的表達受miR-146 a、miR-146 b和miR-155的影響。let-7g能顯著抑制LPS刺激后多形核白細胞（PMN）IL-6蛋白的表達。因此，miRNA和IL-6的調控表達與肥胖、癌癥、血液疾病和內皮細胞炎癥等疾病密切相關，以期為相關疾病的干預治療提供理論依據。

2.1.3 miRNA對IL-8的調控作用

白細胞介素-8（IL-8）是巨噬細胞和上皮細胞等分泌的細胞因子，其作用機制之一就是與其特異性受體結合而發(fā)揮作用。IL-8具有誘導炎性細胞趨化，促進炎癥反應，刺激血管生成等作用，并在癌癥，骨細胞炎癥等疾病中發(fā)揮重要作用。

miRNA-200c可能具有促進成骨分化和抑制牙周炎相關促炎細胞因子的分子功能，減少促炎癥因子和骨代謝介質的表達和激活，從而激活破骨發(fā)生和骨吸收，此外，促炎癥介質通過減少成骨細胞的分化而損害骨形成[35]。Hong L研究發(fā)現[36]，IL-8在脂多糖（LPS）刺激下miRNA-200 c的表達下調，這些細胞中的骨保護素（OPG）增加，并且miRNA-200 c能直接調節(jié)IL-8轉錄本的表達，并與其結合，而3‘UTRs以質粒為基礎的miRNA-200 c抑制劑有效地降低了它們的結合活性。此外，miRNA-200 c聚乙烯亞胺納米粒能有效抑制人牙周膜成纖維細胞IL-8的表達，增加骨髓間充質干細胞（MSCs）成骨分化，包括鈣含量、堿性磷酸酶（ALP）和骨發(fā)育過程中重要的轉錄因子（Runx 2），這些數據表明miRNA-200 c能抑制IL-8的表達，促進成骨分化。miRNA-200 c可作為預防牙周炎相關骨丟失的有效手段，通過阻止炎癥和破骨發(fā)生，促進骨再生。

神經母細胞瘤是兒童時期最常見的顱外異質性腫瘤疾病，起源于身體多個部位或存在神經細胞群的未成熟神經細胞[37]，而白介素-8（IL-8）是人類神經母細胞瘤血管生成和侵襲性的主要促進因子。IL-8和VEGF基因的表達可能受遺傳機制的控制，并且IL-8在癌癥、分化和炎癥過程中受miRNAs的調控[38]。Fabbri E等人[39]采用Bio-Plex分析和RT-qPCR方法研究了miRNA-93-5p對神經母細胞瘤SK-N-AS細胞分泌型和血管內皮生長因子（VEGF）和白細胞介素-8（IL-8）表達的影響，實驗發(fā)現VEGF和IL-8是miRNA-93-5p的主要分子靶點，這一結論的基礎是miRNA-93-5p和抗miRNA-93-5p的體外轉染，這些處理對神經母細胞瘤SK-N-AS細胞中VEGF和IL-8基因的表達和蛋白的釋放均有相反的調控作用，VEGF和IL-8mRNA的3’UTR區(qū)均存在miRNA-93-5p共識序列，因此，VEGF和IL-8與miRNA-93-5p存在著相互調控作用。Wang Z等人在肝癌細胞研究發(fā)現[40]，IL8可減輕miRNA-506對肝癌細胞遷移、侵襲性和EMT的影響，此外，IL 8治療還可逆轉miRNA-506過表達引起的E-鈣粘蛋白的上調和波形蛋白的下調，因此，IL-8是一個直接的靶基因，miRNA-506通過該基因抑制肝癌細胞的上皮細胞-間充質轉化（EMT）過程和侵襲性。

綜上所述，IL-8與miRNA-200 c之間的表達使細胞中的骨保護素（OPG）增加，并且miRNA-200 c能抑制IL-8的表達，能起到預防炎癥的作用。VEGF和IL-8與miR-93-5p存在著相互調控作用，而IL-8是miRNA-506的一個直接的靶基因，在腫瘤等疾病中起到重要的作用。

2.2 miRNA對TNF-α的調控作用

腫瘤壞死因子α（TNF-α）[41]是一種促炎細胞因子，通過細胞表面受體1（TNFR 1）和腫瘤壞死因子受體2（TNFR 2）介導。TNFR 1在細胞質區(qū)有一個死亡區(qū)域[42]。TNFR 1相關凋亡因子，如tnfr 1相關死亡結構域蛋白（Tradd）、帶死亡結構域的Fas相關蛋白（Fdd）和Fdd樣白細胞介素-1β（IL-1β）轉換酶參與腫瘤壞死因子-α誘導的β細胞凋亡。已證實miRNA可作為TNF-a在糖尿病、多種骨組織疾病的炎癥反應過程的重要調節(jié)物質[43.44]。

糖尿病是臨床上的常見病、多發(fā)病，近年來呈現出爆炸式增長的趨勢。Roggli E等人[45]研究發(fā)現，IL-1β和TNF-α均能誘導小鼠胰島β細胞（MIN6）和人胰島中miRNA-21、miRNA-34a和miRNA-146 a的表達，并且進一步顯示NOD小鼠在糖尿病前期滑膜炎發(fā)展過程中胰島中這些miRNA的增加，用反義分子阻斷miRNA-21、miRN-34a或miRNA-146 a功能并不能恢復胰島素啟動子的活性，但能阻止IL-1β、TNF-α暴露后葡萄糖誘導的胰島素分泌減少。而抗miRNA-34a和抗miRNA-146a處理可保護MIN6細胞免受細胞因子誘導細胞死亡。

骨髓間充質干細胞（BMSC）成骨分化的分子機制對于改善骨質疏松癥的治療具有重要意義，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種眾所周知的抑制因子，在骨髓間充質干細胞的成骨分化過程中起重要作用，Deng L研究表明[46]，miRNA-23b參與了腫瘤壞死因子-α介導的減少骨髓間充質干細胞的成骨作用，其作用是以Runx 2為靶點，為了解miRNA-23b在炎癥條件下BMSC成骨分化過程中的調控作用提供了新的見解，也為骨質疏松癥的治療提供了新的靶點。類風濕性關節(jié)炎（RA）的潛在誘因包括細胞因子和細胞因子網絡失調，可導致不受控制的炎癥，導致類風濕關節(jié)炎[47]。Migita K等人[48]采用miRNA陣列篩選技術，在TNF-α刺激下，miRNA-155能抑制IL-6介導的JAK 2/STAT 3在RASFs中的激活。提示miRNA-155參與了TNF-α與IL-6介導的類風濕滑膜成纖維細胞（RASFs）炎癥通路的交叉調節(jié)。Chen Z 等人研究發(fā)現[49]，腫瘤壞死因子-α暴露可降低ADTC 5細胞的存活率，增加細胞凋亡，增強細胞自噬活性。miRNA-30b與自噬基因BECN1和ATG5的mRNA 3’-UTRs直接相互作用，miRNA-30b過表達下調自噬基因，上調腫瘤壞死因子-α的表達，因此，抗miRNA-30b可提高炎癥過程中細胞的存活，并對骨關節(jié)炎等炎癥性疾病具有治療潛力。

綜上所述，IL-1β和TNF-α均能誘導小鼠胰島β細胞（MIN6）和人胰島中miRNA-21、miRNA-34a和miRNA-146 a的表達，在糖尿病等代謝疾病中起到關鍵的作用。在多種骨組織疾病的炎癥反應過程中，miRNA-23b參與了腫瘤壞死因子-α介導的減少骨髓間充質干細胞的成骨作用，并且miRNA-155、miRNA-30b與TNF-α存在著相互調控，并與骨關節(jié)炎等炎癥性疾病有著密切的關系。

3 運動對炎癥因子的影響

運動可提高健康人血漿中各種趨化因子和細胞因子的水平，其中包括IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α[49]。黎妮等人研究發(fā)現[50]，8周耐力運動能夠降低心肌NLRP3炎癥小體以及IL-1β的激活，減輕心肌炎癥反應，從而改善心肌損傷。Hennigar S R等人研究發(fā)現[51]，IL-6是通過收縮骨骼肌合成的，并釋放到循環(huán)中。循環(huán)中的IL-6被認為是在運動作為收縮肌肉和刺激葡萄糖產生的能量傳感器，如果發(fā)生組織損傷，免疫細胞浸潤并分泌IL-6。運動會引起的IL-6增加。證據表明，充足的能量攝入之前運動是衰減的一個重要因素，運動能誘導IL-6維持肌肉中肌肉糖原的含量。Cappelli K等人研究發(fā)現[52]，IL-8在一次耐力運動中受到強烈的上調，并且在運動后24小時被下調，這些結果表明IL-8參與了運動引起的應激反應。Sun Q Y等人發(fā)現運動的干預可以減少大鼠體內TNF-α在胰島素的表達[53]。Ding Y H等人研究發(fā)現[54]，運動可減輕大鼠腦卒中模型的缺血再灌注損傷。從而減少了腦損傷。運動預處理后缺血大鼠腦損傷的減輕可能與TNF-α受體表達減少有關。急性缺血/再灌注損傷時，腫瘤壞死因子-α表達明顯增加，TNFRI和TNFRII水平明顯降低。

綜上所述，運動調控著IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達，在改善心肌炎癥，肌肉中肌糖原的含量、胰島素的表達，應激反應中起到關鍵的作用。

4 運動對miRNA的影響

研究表明，運動訓練可以改變心肌、骨骼肌、外周血單核細胞、中性粒細胞和其他組織和器官中miRNA的表達。結果表明，20分鐘75%的最大氧濃度運動能改變94個miRNA在外周血單個核細胞中的表達。運動15min和90min可顯著增加C57BL/6J小鼠骨骼肌中miRNA-181、1和107的表達，miRNA-23的表達下降，表明miRNA介導的轉錄后調控可能參與骨骼肌對耐力訓練適應的復雜調控，因此，有氧運動是治療肥胖的重要手段。Fernandes等人[55]研究發(fā)現肥胖Zucker大鼠體內miRNA-208a的表達比正常大鼠高57%，med13的表達比正常大鼠低39%，每日60分鐘的游泳，10周后肥胖Zucker大鼠體重下降59%，內臟脂肪下降20%，總膽固醇下降57%，低密度脂蛋白下降61%，高密度脂蛋白升高42%，尾部增重4%，miRNA-208a和med13的正常表達表明，運動訓練可以通過減少miRNA-208a的表達和增加med13的水平來調節(jié)能量平衡和脂質代謝。

這些研究表明，運動訓練可以改變人體各組織中miRNA的表達，并且能起到保護心肌和抑制體重增加，并且是治療肥胖的重要手段。

5 運動介導microRNA對炎癥因子的影響

運動訓練可以改變人體各組織中miRNA的表達，也調控著IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達。有關文獻報道[56]，運動介導的miRNA能刺激其中IL-8、IL-1β、TNF-α、IL-15、IL-6的表達，這些細胞因子在運動中表達的機制還不尚清楚。

肥胖是遺傳、生活環(huán)境、飲食、體力活動、病毒感染、社會心理因素等多因素綜合導致的體內脂肪積聚過多而造成體重異常、代謝紊亂，而引發(fā)的一種慢性炎癥的狀態(tài)[20]。據報道，體育運動是預防肥胖及其并發(fā)癥的一項關鍵措施，也可影響miRNA的表達，而miRNA又是促炎細胞因子的重要調節(jié)因子，因此，運動介導的miRNA對炎癥因子的調控作用，以期為減肥干預和脂代謝相關炎癥疾病的防治提供理論依據。Angelo Russo等人研究發(fā)現[57]，在運動和脂多糖（LPS）刺激的人單個核白細胞中，miRNA-146a-5p的表達與炎癥基因TLR 4、NF-κB、IL-6、IL-8和TNF-α的表達一起增加，因此，炎癥miRNA-146a-5p可以作為肥胖患者進入體力活動減肥計劃的臨床結果的個性化預測指標。Saloua等人[58]在有氧運動對肥胖患者炎癥和血管功能調節(jié)作用中研究發(fā)現：運動可以有效降低肥胖患者的BMI和炎癥，也顯著改善健康者的內皮依賴性反應（乙酰膽堿皮膚血管傳導），運動后miRNA表達在肥胖與健康人群中均有不同程度的調節(jié)，分析顯示miRNA-124a和miRNA-150與ADPN（脂聯(lián)素）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）或白介素-6（IL-6）水平相關。

運動訓練具有抗腫瘤作用，能抑制腫瘤生長，但其保護作用的確切機制尚不清楚。Khori V等人在小鼠乳腺瘤細胞研究發(fā)現[59]，miRNA-21是乳腺癌生存的預測因子，在乳腺癌治療中有潛在的應用價值。運動訓練與他莫昔芬介導的miRNA-21能下調IL-6，NF-kB信號通路和STAT 3的表達，上調TPM 1和PDCD4的表達。并且運動和他莫昔芬[60]能降低miRNA-122和Bcl-2的表達、上調PDCD4的表達，結果表明運動訓練可能通過miRNA下調IL-6的表達來抑制小鼠乳腺腫瘤生長。運動顯著改變了894個注釋基因和19個miRNAs的表達。

綜上所述，運動介導的miRNA調控著IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達，并且在肥胖、腫瘤等疾病中也得到了證實，但其中的具體機制尚不明了，有待進一步研究。

6 展望

隨著對miRNA的深入了解，再次證實機體調控網絡的復雜和精密，miRNA的調控與被調控是一個復雜的過程。在運動環(huán)境下，miRNA既可以調控炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的表達，又可以被它們調控。miRNA與炎癥因子的相互調節(jié)交織成一張復雜的調控網絡，在機體的各種疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。亟需對上述類型的miRNA調控炎癥因子的機制展開系統(tǒng)研究，從而為相關炎性疾病的鑒定、治療、干預提供新的思路和方法。

[1]Ran M , Fang Y , Shaoxuan W , et al. Calycosin alleviates cerulein-induced acute pancreatitis by inhibiting the inflammatory response and oxidative stress via the p38 MAPK and NF-κB signal pathways in mice[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018（105）:599-605.

[2]Xin Huang, JianhongZuo; Emerging roles of miR-210 and other non-coding RNAs in the hypoxic response, Acta Biochimica et BiophysicaSinica，2014，3（46）.

[3]Bartel D. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism,andfunction. Cell.2004（116）:281.

[4]Berindan-Neagoe I , Monroig P D C , Pasculli B , et al. MicroRNAome genome: A treasure for cancer diagnosis and therapy[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2014,64(5):311-336.

[5]Ambros, Victor. The functions of animal microRNAs[J]. Nature, 2004,431(7006):350-355.

[6]Aryal, Binod et al. “microRNAs and Lipid Metabolism.” Current opinion in lipidology，2017: 273-280.

[7]Singh R P , Massachi I , Manickavel S , et al. The role of miRNA in inflammation and autoimmunity[J]. Autoimmunity Reviews, 2013,12(12):1160-1165.

[8]Baltimore D , Boldin M P , O"Connell R M , et al. MicroRNAs: new regulators of immune cell development and function[J]. NATURE IMMUNOLOGY, 2008, 9(8):839-845. Rooij E V , Liu N , Olson E N . MicroRNAs flex their muscles[J]. Trends in Genetics, 2008, 24(4):159-166.

[9] Sheedy F J , O"Neill L A J . Adding fuel to fire: microRNAs as a new class of mediators of inflammation[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008,67(S3):50-55.

[10]孫佳棟.MiR-24通過激活MYC促進IL-1β引起的顳下頜關節(jié)軟骨細胞凋亡[A].中華口腔醫(yī)學會顳下頜關節(jié)病學及牙合學專業(yè)委員會.

[11]Xindie Zhou,Lifeng Jiang,Guoming Fan,Haoyu Yang,Lidong Wu,Yong Huang,Nanwei Xu,Jin Li. Role of the ciRS-7/miR-7 axis in the regulation of proliferation, apoptosis and inflammation of chondrocytes induced by IL-1β[J].International Immunopharmacology,2019（71）.

[12]Sokolova O, Naumann M. NF-κB Signaling in Gastric Cancer. Toxins (Basel)，2017，9(4):119.

[13]Weniger M A , Küppers, Ralf. NF-κB deregulation in Hodgkin lymphoma[J]. Seminars in Cancer Biology, 2016:S1044579X16300190./Christian F, Smith EL, Carmody RJ. The Regulation of NF-κB Subunits by Phosphorylation. Cells， 2016，5(1):12.

[14]Quinn S R , O"Neill L A . A trio of microRNAs that control Toll-like receptor signalling[J]. International Immunology, 2011,23(7):421-425.

[15]Taganov KD, Boldin MP, Chang KJ, Baltimore D. NF-kappaB-dependent induction of microRNA miR-146, an inhibitor targeted to signaling proteins of innate immune responses. Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(33):12481-12486.

[16]Kutty, R Krishnan et al. “Differential regulation of microRNA-146a and microRNA-146b-5p in human retinal pigment epithelial cells by interleukin-1β, tumor necrosis factor-α, and interferon-γ.” Molecular vision，2013（4）：737-50.

[17]Barcellini W , Rizzardi G P , Borghi M O , et al. In vitro type-1 and type-2 cytokine production in systemic lupus erythematosus: lack of relationship with clinical disease activity[J]. Lupus, 1996, 5(2):139-145.

[18]Kishimoto T , Akira S , Narazaki M , et al. Interleukin-6 family of cytokines and Gp130[J]. Blood, 1995,86(4):1243-1254.

[19]Jones, S. A . Directing Transition from Innate to Acquired Immunity: Defining a Role for IL-6[J]. The Journal of Immunology, 2005,175(6):3463-3468.

[20]Inge T H , King W C , Jenkins T M , et al. The Effect of Obesity in Adolescence on Adult Health Status[J]. PEDIATRICS, 2013,132(6):1098-1104

[21]Guo Y , Xu F , Lu T , et al. Interleukin-6 signaling pathway in targeted therapy for cancer[J].CANCER TREATMENT REVIEWS, 2012,38(7):904-910.

[22]Johnson B J , Le T T T , Dobbin C A , et al. Heat Shock Protein 10 Inhibits Lipopolysaccharide-induced Inflammatory Mediator Production[J]. Journal of Biological Chemistry, 2005,280(6):4037-4047.

[23]Stoll BJ, Hansen NI, Sánchez PJ, et al. Early onset neonatal sepsis: the burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues [published correction appears in Pediatrics，2011，127(5):817-826.

[24]Xu L L , Shi C M , Xu G F , et al. TNF-α, IL-6, and Leptin Increase the Expression of miR-378, an Adipogenesis-Related microRNA in Human Adipocytes[J]. Cell Biochemistry and Biophysics, 2014,70(2):771-776.

[25]MicroRNA-101 overexpression by IL-6 and TNF-α inhibits cholesterol efflux by suppressing ATP-binding cassette transporter A1 expression[J]. Experimental Cell Research, 2015,336(1):33-42.

[26]Johnson D E , O'Keefe R A , Grandis J R . Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer[J]. Nature reviews. Clinical oncology, 2018,15(4):234.

[27]Servais FA, Kirchmeyer M, Hamdorf M, Minoungou NWE, Rose-John S, Kreis S, Haan C, Behrmann I.Modulation of the IL-6-Signaling Pathway in Liver Cells by miRNAs Targeting gp130, JAK1, and/or STAT3.Mol Ther Nucleic Acids，2019（3）.

[28]Oh YS, Bae GD, Park EY, Jun HS. MicroRNA-181c Inhibits Interleukin-6-mediated Beta Cell Apoptosis by Targeting TNF-α Expression.，2019，24(7):1410.

[29]Oh Y S , Lee Y J , Park E Y , et al. Interleukin-6 treatment induces beta-cell apoptosis via STAT-3-mediated nitric oxide production[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2011,27(8):813-819.

[30]Ince C , Mik E G . Microcirculatory and mitochondrial hypoxia in sepsis, shock and resuscitation.[J].Journal of Applied Physiology, 2015, 120(2):298.

[31]Pfeiffer D, Ro?manith E, Lang I, Falkenhagen D. miR-146a, miR-146b, and miR-155 increase expression of IL-6 and IL-8 and support HSP10 in an In vitro sepsis model.， 2017，12(6).

[32]Gomez R , Romero R , Ghezzi F , et al. The Fetal Inflammatory Response Syndrome[J]. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1998,179(1):194-202.

[33]Dammann O , Leviton A . Maternal Intrauterine Infection, Cytokines, and Brain Damage in the Preterm Newborn[J]. Pediatric Research, 1997,42(1):1-8.

[34]Huang HC, Yu HR, Hsu TY, et al. MicroRNA-142-3p and let-7g Negatively Regulates Augmented IL-6 Production in Neonatal Polymorphonuclear Leukocytes.，2017，13(6):690-700.

[35]Yang N , Wang G , Hu C , et al. Tumor necrosis factor α suppresses the mesenchymal stem cell osteogenesis promoter miR-21 in estrogen deficiency-induced osteoporosis[J]. Journal of Bone and Mineral Research, 2013,28(3):559-573.

[36]Hong, Liu et al. “MicroRNA-200c Represses IL-6, IL-8, and CCL-5 Expression and Enhances Osteogenic Differentiation.”PloS one，2016（8）.

[37]Dome J S , Fernandez C V , Mullen E A , et al. Children"s Oncology Group"s 2013 blueprint for research: Renal tumors[J]. Pediatric Blood & Cancer, 2013,60(6):994-1000.

[38]Wei T , Xu N , Meisgen F , et al. Interleukin-8 is regulated by miR-203 at the posttranscriptional level in primary human keratinocytes.[J]. European Journal of Dermatology, 2013,23(3):66-71.

[39] Fabbri E , Montagner G , Bianchi N , et al. MicroRNA miR-93-5p regulates expression of IL-8 and VEGF in neuroblastoma SK-N-AS cells[J]. Oncology Reports, 2016.

[40] Wang Z, Si M, Yang N, et al. MicroRNA-506 suppresses invasiveness and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells by targeting IL8.Am J Cancer Res. 2018，8(8):1586-1594.

[41]Ishizuka N , Yagui K , Tokuyama Y , et al. Tumor necrosis factor alpha signaling pathway and apoptosis in pancreatic β cells ☆[J]. Metabolism-clinical & Experimental, 1999,48(12):1485.

[42]Tartaglia L A , Ayres T M , Wong G H W , et al. A novel domain within the 55 kd TNF receptor signals cell death[J].Cell,1993,74(5):845-853.

[43]Beklen A, Ainola M, Hukkanen M, et al. MMPs, IL-and TNF are regulated by IL-17 in periodontitis. J Dent Res, 2007（86）:347-351.

[44]El-Lithy GM，El -Bakly WM，Matboli M，et al． Prophylactic L-arginine and ibuprofen delay the development of tactile allodynia and suppress spinal miR -155 in a rat model of diabetic neuropathy［J］．Transl Res，2016，11(177):85-97.

[45]Roggli E, Britan A, Gattesco S, et al. Involvement of microRNAs in the cytotoxic effects exerted by proinflammatory cytokines on pancreatic beta-cells.，2010，59(4):978-986.

[46]Deng L , Hu G , Jin L , et al. Involvement of microRNA-23b in TNF-α-reduced BMSC osteogenic differentiation via targeting runx2.[J]. Journal of Bones&smineral Metabolism, 2017:1-13.

[47]Duke O , Panayi G S . The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. Vivo, 1988,2(1):95-103.

[48]Migita K , Iwanaga N , Izumi Y , et al. TNF-α-induced miR-155 regulates IL-6 signaling in rheumatoid synovial fibroblasts[J].BMC Research Notes, 2017,10(1):403.

[49]Chen Z , Jin T , Lu Y . AntimiR-30b Inhibits TNF-α Mediated Apoptosis and Attenuated Cartilage Degradation through Enhancing Autophagy[J]. Cellular Physiology and Biochemistry, 2016,40(5):883-894.

[50]黎妮.不同運動對糖尿病大鼠心肌NLRP3炎癥小體及IL-1β的影響[D].成都體育學院,2018.

[51]Hennigar S R , Mcclung J P , Pasiakos S M . Nutritional interventions and the IL-6 response to exercise[J]. The FASEB Journal, 2017.

[52]Cappelli K, Felicetti M, Capomaccio S, Pieramati C, Silvestrelli M, Verini-Supplizi A. Exercise-induced up-regulation of MMP-1 and IL-8 genes in endurance horses.，200（9）:12.

[53]Sun Q Y , Li M M , Li G Z , et al. [Effects of exercise and low-fat diet on the TNF-alpha expression of insulin resistance in rats].[J]. Zhongguo ying yong sheng li xue za zhi = Zhongguo yingyong shenglixue zazhi = Chinese journal of applied physiology, 2014, 30(2):180-183.

[54]Ding Y H , Mrizek M , Lai Q , et al. Exercise Preconditioning Reduces Brain Damage and Inhibits TNF-α Receptor Expression after Hypoxia/Reoxygenation: An In Vivo and In Vitro Study[J]. Current Neurovascular Research, 2006, 3(4):263-271.

[55]Fasanaro P , Greco S , Lorenzi M , et al. An Integrated Approach for Experimental Target Identification of Hypoxia-induced miR-210[J]. Journal of Biological Chemistry, 2009,284(50):35134-35143.

[56]Peake J , Della Gatta P , Suzuki K , et al. Cytokine expression and secretion by skeletal muscle cells : regulatory mechanisms and exercise effects[J]. Exercise Immunology Review, 2015（21）:8-25.

[57]Angelo Russo,Desireé Bartolini,Emanuela Mensà,Pierangelo Torquato,Maria Cristina Albertini,Fabiola Olivieri,Roberto Testa,Sara Rossi,Marta Piroddi,Gabriele Cruciani,Pierpaolo De Feo,Francesco Galli. Physical Activity Modulates the Overexpression of the Inflammatory miR‐146a‐5p in Obese Patients[J]. IUBMB Life,2018,70(10).

[58]Saloua Dimassi,Esma Karkeni,Pascal Laurant,Zouhair Tabka,Jean‐Fran?ois Landrier,Catherine Riva. Microparticle miRNAs as Biomarkers of Vascular Function and Inflammation Response to Aerobic Exercise in Obesity?[J]. Obesity,2018,26(10).

[59]Effects of exercise training together with tamoxifen in reducing mammary tumor burden in mice: Possible underlying pathway of miR-21[J]. European Journal of Pharmacology, 2015（765）.

[60]Jordan, V. C . Is Tamoxifen the Rosetta Stone for Breast Cancer?[J]. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 2003,95(5):338-340.

Advances in Research on Exercise-mediated MicroRNA Regulation of Inflammatory Factors

LIU Yuan, etal.

(Shandong Jianzhu University, Jinan 250101, Shandong, China)

*課題信息：中國博士后科學基金，2017M622161。作者簡介：劉源（1981—），碩士，講師，研究方向 ：體育教學。