曾森海，陳芳俊，陳子涵，陳建成

南京大學化學化工學院，南京210023

小明放學回家后立即從冰箱中拿出一個蘋果，經(jīng)過簡單的清洗便吃了起來。他沒有想到的是，這一舉動引發(fā)了一場人體與細菌軍團的生死博弈。

1 幽門螺旋桿菌的存活之道

這支細菌軍團是由各種對人體有害的細菌，包括大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌等組成的，他們分工明確，目標一致，即攻占人體這座幾乎堅不可摧的城池。

首先，由大腸桿菌組成的先鋒隊進入人體的消化道，試圖進攻到人體內(nèi)部。但剛出發(fā)不久，便有細菌來報：“在人體的胃腔中有一大片護城河(圖1)，而河水有極高的酸性，先鋒隊剛進入胃腔便被腐蝕得體無完膚。”此時營中有細菌竊竊私語道：“人體未損耗一兵一卒就全殲了我們的先鋒隊，真是不幸?！庇械募毦г沟溃骸岸脊治覀儧]有仔細考察人體環(huán)境并做好充分準備！這都是人體精心為我們布下的防御系統(tǒng)?！?/p>

圖1 胃腔結構示意圖

此時，將領細菌走了出來說道：“大家稍安勿躁，我們先仔細分析一番?！币粋€細菌首先提出了問題：“根據(jù)書中記載，人體城墻有一側是浸潤在護城河中，那為什么城墻毫發(fā)無損呢？”

此時幽門螺旋桿菌隊長站出來說道：“首先，這面城墻極其特殊，城墻外側細胞會分泌含有糖蛋白的大量黏液，這種黏液會覆蓋在城墻表面，屏蔽氫離子，形成氫離子濃度梯度，借此避免護城河中的酸直接對城墻產(chǎn)生腐蝕和傷害，這是人體自我保護的第一道防線；其次，城墻內(nèi)部的一種特殊細胞能分泌，城墻內(nèi)少量也能滲到城墻外側內(nèi)，氫離子會與這種鹽離子發(fā)生反應，生成酸性極弱的碳酸，不久便自發(fā)分解為水和CO2，以此降低了城墻周圍河水的酸性(圖2)[1]。

圖2 “城墻屏障”——黏液-碳酸氫鹽屏障示意圖

城墻自我保護的另一個方法是城墻經(jīng)常自主更新,老的細胞不斷從城墻的表面脫落,此時新細胞馬上取而代之?！?/p>

聽了此番言論細菌們紛紛叫好。將領問道：“看你對人體甚是了解，你有何應對之策？”

幽門螺旋桿菌隊長回答道：“我體內(nèi)有一種秘密武器，它可以生產(chǎn)氨氣，這種堿性氣體可以中和我周圍河水的酸性，以確保我自己毫發(fā)無傷。

然而，這有一個必要條件即需以尿素為原料，經(jīng)過我體內(nèi)的脲酶將其分解為氨氣[2,3]?！?/p>

一個好奇的細菌忽然插嘴：“依我之見，尿素很難被分解產(chǎn)生氨氣，讓我解釋一下原因：根據(jù)《細菌生存指南》，一個物質(zhì)在水中解離，會產(chǎn)生水合氫離子(氫離子)和對應的堿。

而pKa就是一個物質(zhì)在水中解離達到平衡時，溶液中水合氫離子的濃度乘以堿的濃度，再除以剩余的原物質(zhì)的濃度的負對數(shù)。

pKa越大，說明這一物質(zhì)達到解離平衡時，溶液中水合氫離子的濃度越小，溶液酸性越小[2]。換言之，這一物質(zhì)就越難解離出氫離子，產(chǎn)生穩(wěn)定的堿。根據(jù)書中資料，水的pKa為14，氨的pKa為36，粗略估計大約107分之一的水在平衡時解離出水合氫離子和氫氧根離子，而僅有大約1018分之一的氨在平衡時解離出水合氫離子和氨基負離子。這說明氨與水相比，氨在水中解離達到平衡時，產(chǎn)生水合氫離子和氨基負離子的限度是極小的，也就是說，氨基負離子相比氫氧根離子更難穩(wěn)定存在，氨基比起羥基是更不易離去的基團。這表明在此種簡單條件下，尿素幾乎無法轉化為氨氣，那你們是如何讓尿素上的氨基被羥基取代，從而生成氨氣的呢？”

博學多才的幽門螺旋桿菌隊長立刻答道：“這一反應的原理是這樣的：尿素上的羰基因為氧原子和碳原子吸引電子的能力不同，氧原子會帶上部分負電，而碳原子會帶上部分正電，由于正負電荷的相互吸引和分子軌道的相互重疊，碳原子就被帶正電的親核試劑進攻形成新鍵。在我們的秘密武器脲酶的中心，有帶正電的鎳離子與羰基氧原子的孤對電子相互作用，導致π電子更向氧原子偏移，而這使得碳原子更顯正電，增加了尿素的反應性。此外，與鎳離子相互作用的羥基，由于氧的孤對電子與鎳離子的空軌道形成配位鍵，使得氧原子更顯負電，因而可以更好地進攻帶部分正電的羰基碳原子。同時，這個羥基的酸性提升，有利于為氨基提供一個質(zhì)子，這樣就使要離去的基團從不穩(wěn)定的氨基負離子變成了更穩(wěn)定的氨，從而讓這一反應更容易進行(圖3)[4]?！?/p>

圖3 脲酶催化機理示意圖

一個細菌提問道：“反應的原料尿素，如何獲取呢？”此時，報信的細菌回應道：“這個不需要擔心，根據(jù)反饋，食物和城墻上細胞的分泌物中都含有少量尿素?！贝藭r幽門螺旋桿菌隊長說道：“太好了，這樣我就可以和我的隊友們輕裝上陣了！我們的具體作戰(zhàn)方案是進入消化道后，利用護城河中的尿素合成氨氣，中和我們周邊河水的酸性，以此自保。另外，護城河中的尿素由于黏液阻擋，大多擴散于城墻的外側，較少擴散至河中。為獲得足夠的尿素，我們會附著在城墻的外側，一是有利于我們的生存，二是有利于我們找準時機，一舉擊破人體城堡[5]。”

說完，幽門螺旋桿菌小隊就走出軍營，邁向征途。雖然許多幽門螺旋桿菌葬身于酸性的護城河中，但仍有不少細菌成功貼附于城墻上。它們分泌的毒素破壞城墻外表面。很快，城墻變得千瘡百孔、面目全非。

2 幽門螺旋桿菌的檢測之法

最近幾天，小明總感到腹部隱隱作痛，常常在吃完飯后覺得胃部疼痛，在1-2小時以后才逐漸緩解。因此，小明決定前往醫(yī)院尋求醫(yī)生幫助。醫(yī)生在聽了小明的敘述并思考片刻后，面容嚴肅地告訴小明：“根據(jù)你的描述，我懷疑你的胃部已被幽門螺旋桿菌感染，這是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌。1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。你現(xiàn)在必須立即接受檢查，以便于對癥治療。”察覺到醫(yī)生的凝重神情，小明也意識到了事情的嚴重性，立即說道：“那快讓我去檢查吧?！?/p>

醫(yī)生遞來一杯橙汁說道：“先喝下這杯橙汁，它可以迅速關閉你的十二指腸括約肌，以容納胃內(nèi)容物。接著，通過吸管向玻璃管中吐氣，收集呼出的氣體?！苯酉聛?，醫(yī)生讓小明喝下一杯含有13C標記的尿素的飲料。由于幽門螺旋桿菌可以通過脲酶在胃部催化尿素分解，產(chǎn)生CO2。因此，只要小明胃部有幽門螺旋桿菌，那么一定會呼出高于常量的13CO2。半小時后，醫(yī)生再次收集小明呼出的氣體，并同時將前后收集的兩份樣品用質(zhì)譜檢測，分析13C的含量。在小明焦急的等待下，檢驗結果出來了，在第二份樣品中13C含量較第一份高約35倍，這意味著小明的胃部確實含有致病的幽門螺旋桿菌[6]。小明看到檢測結果后十分著急，連忙問醫(yī)生：“那我應該怎么辦？會不會得胃癌？”醫(yī)生冷靜地告訴小明：“針對幽門螺旋桿菌感染已經(jīng)有了許多治療方法，你不必過度擔心，按醫(yī)囑服藥，一定能夠治好的?！?/p>

而此時，幽門螺旋桿菌小隊還不知道自己的行蹤已經(jīng)被敵人發(fā)現(xiàn)，莫大的危機正在襲來。

3 幽門螺旋桿菌的治療之術

小明遵從醫(yī)囑服下了四聯(lián)藥物，阿莫西林和克拉霉素等抗生素藥物一進入胃中，立刻引起了細菌軍團的恐慌。一個細菌驚呼：“抗生素可是對付我們細菌的絕密武器！我聽說，阿莫西林上的內(nèi)酰胺基會水解生成多肽，與我們內(nèi)膜上的轉肽酶結合[7]并讓它們失活，少了轉肽酶，我們細菌就無法生產(chǎn)堅硬盔甲——細胞壁了。而且克拉霉素可以與我們細菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)的工廠——核糖體的小亞基可逆結合[8]，要是被它們攻擊了，我們短期內(nèi)也很難生產(chǎn)出生存必備的蛋白質(zhì)了！”幽門螺旋桿菌隊長此時卻平靜地解釋道：“護城河極低的pH，對于抗生素發(fā)揮作用也不利。許多抗生素在pH較低時并不穩(wěn)定[9,10]，更易被離子化帶上電荷。根據(jù)相似相溶原理很難自由通過脂溶性的細胞膜被吸收。同時，在pH較低時，我們絕大多數(shù)幽門螺旋桿菌也因為惡劣的條件處于停止分裂的休眠狀態(tài)[11]，合成細胞壁和蛋白質(zhì)的速度都很慢，即使被抗生素攻擊了，損失也很小?！惫?，在抗生素的猛烈進攻下，幽門螺旋桿菌的大部隊安然無恙地在休眠中存活了下來。

下一個進入胃腔的是奧美拉唑。這種武器非常奇怪，它不像抗生素一樣直接進攻細菌，而是通過血液循環(huán)，進入城墻上負責將氫離子運入護城河的壁細胞中，通過與氫離子結合變成了有活性的亞磺酰胺。正常情況下，城墻上的壁細胞一被胃泌素等信使督促，便開始工作，通過細胞膜上像水泵一樣的質(zhì)子泵，將氫離子泵入護城河?？墒?，當存在亞磺酰胺時，質(zhì)子泵上的半胱氨酸的巰基和亞磺酰胺的硫原子會“牽手”形成二硫鍵，被二硫鍵這一共價鍵牢牢結合住的質(zhì)子泵，永久性失去了它的功能[12]，無法將氫離子泵出細胞外。因此，在奧美拉唑的藥物作用下，胃液中的氫離子逐步減少了(圖4)。

圖4 奧美拉唑抑制質(zhì)子泵工作原理示意圖

隨著護城河里氫離子濃度的下降，細菌的生存條件也得到改善。幽門螺旋桿菌隊長對將領細菌匯報道：“現(xiàn)在護城河的pH已經(jīng)上升至6，我們不如趁這個機會，大量增殖，擴大我們的隊伍，一舉攻破人體?！庇拈T螺旋桿菌們放松了警惕，大量分裂[11]。就在這時，第二波抗生素的攻擊來臨了：正在分裂的幽門螺旋桿菌的轉肽酶因為阿莫西林失活，細菌分裂所需的新細胞壁的原料——糖肽無法合成，失去了細胞壁盔甲的保護與支持。由于細菌內(nèi)外液體壓強的差異，水分滲入了幽門螺旋桿菌細胞內(nèi)，細菌們最終漲破而亡[13]。

最后一個來到胃里的，是枸櫞酸鉍鉀膠囊，它的主要成分是含有三價鉍離子的鉍鹽。在護城河的酸性環(huán)境下，枸櫞酸鉍鉀會生成一塊塊保護膜，它的成分主要是膠體狀的氧化鉍沉淀。保護膜通過鉍與蛋白的螯合作用[14]，將城墻破損處牢牢覆蓋住，阻礙護城河里的氫離子對城墻的進一步腐蝕，為城墻的修復爭取了時間。

經(jīng)過了兩周藥物武器的輪番襲擊，寄居在城墻上的幽門螺旋桿菌已所剩無幾，城墻也總算是修復完畢。幽門螺旋桿菌隊長在臨死前感慨道：“為了適應護城河中極高的氫離子濃度，我們進化出了那么多手段——鑲嵌在城墻上、用秘密武器脲酶產(chǎn)生氨，終于抵抗得了如此低的pH。然而，人類對于酸堿的理解遠超我們想象：他們攻其不備，通過藥物提高護城河的pH，讓我們放下防備之心，使我們最終被抗生素一舉攻破?？磥?，只有深入理解人體中的酸與堿，才能在這場攻防戰(zhàn)中獲勝啊！”