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        工作細菌
        ——胃中的酸堿攻防戰(zhàn)

        2021-11-20 07:37:58曾森海陳芳俊陳子涵陳建成
        大學化學 2021年10期

        曾森海,陳芳俊,陳子涵,陳建成

        南京大學化學化工學院,南京210023

        小明放學回家后立即從冰箱中拿出一個蘋果,經(jīng)過簡單的清洗便吃了起來。他沒有想到的是,這一舉動引發(fā)了一場人體與細菌軍團的生死博弈。

        1 幽門螺旋桿菌的存活之道

        這支細菌軍團是由各種對人體有害的細菌,包括大腸桿菌、沙門菌、變形桿菌等組成的,他們分工明確,目標一致,即攻占人體這座幾乎堅不可摧的城池。

        首先,由大腸桿菌組成的先鋒隊進入人體的消化道,試圖進攻到人體內(nèi)部。但剛出發(fā)不久,便有細菌來報:“在人體的胃腔中有一大片護城河(圖1),而河水有極高的酸性,先鋒隊剛進入胃腔便被腐蝕得體無完膚。”此時營中有細菌竊竊私語道:“人體未損耗一兵一卒就全殲了我們的先鋒隊,真是不幸?!庇械募毦г沟溃骸岸脊治覀儧]有仔細考察人體環(huán)境并做好充分準備!這都是人體精心為我們布下的防御系統(tǒng)?!?/p>

        圖1 胃腔結構示意圖

        此時,將領細菌走了出來說道:“大家稍安勿躁,我們先仔細分析一番?!币粋€細菌首先提出了問題:“根據(jù)書中記載,人體城墻有一側是浸潤在護城河中,那為什么城墻毫發(fā)無損呢?”

        此時幽門螺旋桿菌隊長站出來說道:“首先,這面城墻極其特殊,城墻外側細胞會分泌含有糖蛋白的大量黏液,這種黏液會覆蓋在城墻表面,屏蔽氫離子,形成氫離子濃度梯度,借此避免護城河中的酸直接對城墻產(chǎn)生腐蝕和傷害,這是人體自我保護的第一道防線;其次,城墻內(nèi)部的一種特殊細胞能分泌,城墻內(nèi)少量也能滲到城墻外側內(nèi),氫離子會與這種鹽離子發(fā)生反應,生成酸性極弱的碳酸,不久便自發(fā)分解為水和CO2,以此降低了城墻周圍河水的酸性(圖2)[1]。

        圖2 “城墻屏障”——黏液-碳酸氫鹽屏障示意圖

        城墻自我保護的另一個方法是城墻經(jīng)常自主更新,老的細胞不斷從城墻的表面脫落,此時新細胞馬上取而代之?!?/p>

        聽了此番言論細菌們紛紛叫好。將領問道:“看你對人體甚是了解,你有何應對之策?”

        幽門螺旋桿菌隊長回答道:“我體內(nèi)有一種秘密武器,它可以生產(chǎn)氨氣,這種堿性氣體可以中和我周圍河水的酸性,以確保我自己毫發(fā)無傷。

        然而,這有一個必要條件即需以尿素為原料,經(jīng)過我體內(nèi)的脲酶將其分解為氨氣[2,3]?!?/p>

        一個好奇的細菌忽然插嘴:“依我之見,尿素很難被分解產(chǎn)生氨氣,讓我解釋一下原因:根據(jù)《細菌生存指南》,一個物質(zhì)在水中解離,會產(chǎn)生水合氫離子(氫離子)和對應的堿。

        而pKa就是一個物質(zhì)在水中解離達到平衡時,溶液中水合氫離子的濃度乘以堿的濃度,再除以剩余的原物質(zhì)的濃度的負對數(shù)。

        pKa越大,說明這一物質(zhì)達到解離平衡時,溶液中水合氫離子的濃度越小,溶液酸性越小[2]。換言之,這一物質(zhì)就越難解離出氫離子,產(chǎn)生穩(wěn)定的堿。根據(jù)書中資料,水的pKa為14,氨的pKa為36,粗略估計大約107分之一的水在平衡時解離出水合氫離子和氫氧根離子,而僅有大約1018分之一的氨在平衡時解離出水合氫離子和氨基負離子。這說明氨與水相比,氨在水中解離達到平衡時,產(chǎn)生水合氫離子和氨基負離子的限度是極小的,也就是說,氨基負離子相比氫氧根離子更難穩(wěn)定存在,氨基比起羥基是更不易離去的基團。這表明在此種簡單條件下,尿素幾乎無法轉化為氨氣,那你們是如何讓尿素上的氨基被羥基取代,從而生成氨氣的呢?”

        博學多才的幽門螺旋桿菌隊長立刻答道:“這一反應的原理是這樣的:尿素上的羰基因為氧原子和碳原子吸引電子的能力不同,氧原子會帶上部分負電,而碳原子會帶上部分正電,由于正負電荷的相互吸引和分子軌道的相互重疊,碳原子就被帶正電的親核試劑進攻形成新鍵。在我們的秘密武器脲酶的中心,有帶正電的鎳離子與羰基氧原子的孤對電子相互作用,導致π電子更向氧原子偏移,而這使得碳原子更顯正電,增加了尿素的反應性。此外,與鎳離子相互作用的羥基,由于氧的孤對電子與鎳離子的空軌道形成配位鍵,使得氧原子更顯負電,因而可以更好地進攻帶部分正電的羰基碳原子。同時,這個羥基的酸性提升,有利于為氨基提供一個質(zhì)子,這樣就使要離去的基團從不穩(wěn)定的氨基負離子變成了更穩(wěn)定的氨,從而讓這一反應更容易進行(圖3)[4]?!?/p>

        圖3 脲酶催化機理示意圖

        一個細菌提問道:“反應的原料尿素,如何獲取呢?”此時,報信的細菌回應道:“這個不需要擔心,根據(jù)反饋,食物和城墻上細胞的分泌物中都含有少量尿素?!贝藭r幽門螺旋桿菌隊長說道:“太好了,這樣我就可以和我的隊友們輕裝上陣了!我們的具體作戰(zhàn)方案是進入消化道后,利用護城河中的尿素合成氨氣,中和我們周邊河水的酸性,以此自保。另外,護城河中的尿素由于黏液阻擋,大多擴散于城墻的外側,較少擴散至河中。為獲得足夠的尿素,我們會附著在城墻的外側,一是有利于我們的生存,二是有利于我們找準時機,一舉擊破人體城堡[5]。”

        說完,幽門螺旋桿菌小隊就走出軍營,邁向征途。雖然許多幽門螺旋桿菌葬身于酸性的護城河中,但仍有不少細菌成功貼附于城墻上。它們分泌的毒素破壞城墻外表面。很快,城墻變得千瘡百孔、面目全非。

        2 幽門螺旋桿菌的檢測之法

        最近幾天,小明總感到腹部隱隱作痛,常常在吃完飯后覺得胃部疼痛,在1-2小時以后才逐漸緩解。因此,小明決定前往醫(yī)院尋求醫(yī)生幫助。醫(yī)生在聽了小明的敘述并思考片刻后,面容嚴肅地告訴小明:“根據(jù)你的描述,我懷疑你的胃部已被幽門螺旋桿菌感染,這是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌。1983年首次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功,是目前所知能夠在人胃中生存的唯一微生物種類。你現(xiàn)在必須立即接受檢查,以便于對癥治療。”察覺到醫(yī)生的凝重神情,小明也意識到了事情的嚴重性,立即說道:“那快讓我去檢查吧?!?/p>

        醫(yī)生遞來一杯橙汁說道:“先喝下這杯橙汁,它可以迅速關閉你的十二指腸括約肌,以容納胃內(nèi)容物。接著,通過吸管向玻璃管中吐氣,收集呼出的氣體?!苯酉聛?,醫(yī)生讓小明喝下一杯含有13C標記的尿素的飲料。由于幽門螺旋桿菌可以通過脲酶在胃部催化尿素分解,產(chǎn)生CO2。因此,只要小明胃部有幽門螺旋桿菌,那么一定會呼出高于常量的13CO2。半小時后,醫(yī)生再次收集小明呼出的氣體,并同時將前后收集的兩份樣品用質(zhì)譜檢測,分析13C的含量。在小明焦急的等待下,檢驗結果出來了,在第二份樣品中13C含量較第一份高約35倍,這意味著小明的胃部確實含有致病的幽門螺旋桿菌[6]。小明看到檢測結果后十分著急,連忙問醫(yī)生:“那我應該怎么辦?會不會得胃癌?”醫(yī)生冷靜地告訴小明:“針對幽門螺旋桿菌感染已經(jīng)有了許多治療方法,你不必過度擔心,按醫(yī)囑服藥,一定能夠治好的?!?/p>

        而此時,幽門螺旋桿菌小隊還不知道自己的行蹤已經(jīng)被敵人發(fā)現(xiàn),莫大的危機正在襲來。

        3 幽門螺旋桿菌的治療之術

        小明遵從醫(yī)囑服下了四聯(lián)藥物,阿莫西林和克拉霉素等抗生素藥物一進入胃中,立刻引起了細菌軍團的恐慌。一個細菌驚呼:“抗生素可是對付我們細菌的絕密武器!我聽說,阿莫西林上的內(nèi)酰胺基會水解生成多肽,與我們內(nèi)膜上的轉肽酶結合[7]并讓它們失活,少了轉肽酶,我們細菌就無法生產(chǎn)堅硬盔甲——細胞壁了。而且克拉霉素可以與我們細菌生產(chǎn)蛋白質(zhì)的工廠——核糖體的小亞基可逆結合[8],要是被它們攻擊了,我們短期內(nèi)也很難生產(chǎn)出生存必備的蛋白質(zhì)了!”幽門螺旋桿菌隊長此時卻平靜地解釋道:“護城河極低的pH,對于抗生素發(fā)揮作用也不利。許多抗生素在pH較低時并不穩(wěn)定[9,10],更易被離子化帶上電荷。根據(jù)相似相溶原理很難自由通過脂溶性的細胞膜被吸收。同時,在pH較低時,我們絕大多數(shù)幽門螺旋桿菌也因為惡劣的條件處于停止分裂的休眠狀態(tài)[11],合成細胞壁和蛋白質(zhì)的速度都很慢,即使被抗生素攻擊了,損失也很小?!惫?,在抗生素的猛烈進攻下,幽門螺旋桿菌的大部隊安然無恙地在休眠中存活了下來。

        下一個進入胃腔的是奧美拉唑。這種武器非常奇怪,它不像抗生素一樣直接進攻細菌,而是通過血液循環(huán),進入城墻上負責將氫離子運入護城河的壁細胞中,通過與氫離子結合變成了有活性的亞磺酰胺。正常情況下,城墻上的壁細胞一被胃泌素等信使督促,便開始工作,通過細胞膜上像水泵一樣的質(zhì)子泵,將氫離子泵入護城河??墒?,當存在亞磺酰胺時,質(zhì)子泵上的半胱氨酸的巰基和亞磺酰胺的硫原子會“牽手”形成二硫鍵,被二硫鍵這一共價鍵牢牢結合住的質(zhì)子泵,永久性失去了它的功能[12],無法將氫離子泵出細胞外。因此,在奧美拉唑的藥物作用下,胃液中的氫離子逐步減少了(圖4)。

        圖4 奧美拉唑抑制質(zhì)子泵工作原理示意圖

        隨著護城河里氫離子濃度的下降,細菌的生存條件也得到改善。幽門螺旋桿菌隊長對將領細菌匯報道:“現(xiàn)在護城河的pH已經(jīng)上升至6,我們不如趁這個機會,大量增殖,擴大我們的隊伍,一舉攻破人體?!庇拈T螺旋桿菌們放松了警惕,大量分裂[11]。就在這時,第二波抗生素的攻擊來臨了:正在分裂的幽門螺旋桿菌的轉肽酶因為阿莫西林失活,細菌分裂所需的新細胞壁的原料——糖肽無法合成,失去了細胞壁盔甲的保護與支持。由于細菌內(nèi)外液體壓強的差異,水分滲入了幽門螺旋桿菌細胞內(nèi),細菌們最終漲破而亡[13]。

        最后一個來到胃里的,是枸櫞酸鉍鉀膠囊,它的主要成分是含有三價鉍離子的鉍鹽。在護城河的酸性環(huán)境下,枸櫞酸鉍鉀會生成一塊塊保護膜,它的成分主要是膠體狀的氧化鉍沉淀。保護膜通過鉍與蛋白的螯合作用[14],將城墻破損處牢牢覆蓋住,阻礙護城河里的氫離子對城墻的進一步腐蝕,為城墻的修復爭取了時間。

        經(jīng)過了兩周藥物武器的輪番襲擊,寄居在城墻上的幽門螺旋桿菌已所剩無幾,城墻也總算是修復完畢。幽門螺旋桿菌隊長在臨死前感慨道:“為了適應護城河中極高的氫離子濃度,我們進化出了那么多手段——鑲嵌在城墻上、用秘密武器脲酶產(chǎn)生氨,終于抵抗得了如此低的pH。然而,人類對于酸堿的理解遠超我們想象:他們攻其不備,通過藥物提高護城河的pH,讓我們放下防備之心,使我們最終被抗生素一舉攻破??磥?,只有深入理解人體中的酸與堿,才能在這場攻防戰(zhàn)中獲勝啊!”

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