喬 娟，何英第，張 利，漆洪波，李俊男

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科/重慶市胎兒醫(yī)學(xué)中心 400016)

胎兒和新生兒溶血病(hemolytic disease in the fetuses and newborns，HDFN)是由于胎兒與其母體紅細胞血型不相容，來自母體的免疫球蛋白G型紅細胞抗體作用于胎兒紅細胞從而引起溶血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎兒貧血、水腫，甚至死亡，因此，必要時需進行孕期宮內(nèi)輸注紅細胞或出生后給予輸血治療等[1]。我國大部分地區(qū)對HDFN認(rèn)識有限，對孕婦的抗體篩查尚不全面，并且產(chǎn)前治療也僅在少數(shù)醫(yī)療中心內(nèi)開展，因此，HDFN仍然是我國胎兒和新生兒發(fā)病和死亡的常見原因[2]。

近期本中心首次發(fā)現(xiàn)了1例M+Le(a+)同種異體免疫導(dǎo)致嚴(yán)重HDFN的罕見病例，該病例以“不明原因胸腔積液”為首發(fā)表現(xiàn)住院治療，并且既往有不明原因的新生兒死亡病史。提醒醫(yī)師需要在妊娠管理中重視對胸腔積液等不典型胎兒水腫孕婦進行不規(guī)則抗體及大腦中動脈收縮期峰值流速(middle cerebral artery peak systolic velocity,MCA-PSV)篩查，警惕稀有血型不合導(dǎo)致HDFN的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

孕婦，33歲，G3P1。孕期規(guī)律產(chǎn)檢，行無創(chuàng)基因檢查未見明顯異常，未行羊水穿刺檢查，行系統(tǒng)超聲檢查未見明顯異常。孕婦血型A型，Rh(+)，配偶血型O型，Rh(+)。妊娠31+3周，孕婦無明顯不適，自覺胎動如常，產(chǎn)科超聲檢查提示：胎兒心胸比約0.43，室壁增厚。胸腔可見少量游離無回聲區(qū)，寬度約0.3 cm。臍動脈S/D值為2.89，搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)為1.08。大腦中動脈S/D值為5.00，PSV為86.3 cm/s。羊水指數(shù)為152 mm，后行胎兒磁共振成像檢查結(jié)果與超聲檢查結(jié)果基本一致，遂以“胎兒貧血查因”于妊娠31+6周入院治療。該孕婦4年前人工流產(chǎn)1次，3年前因“妊娠33周自覺胎動減少3 d，胎心監(jiān)護無反應(yīng)型”，考慮“胎兒窘迫”行急診剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)中見羊水Ⅲ度，該新生兒出生時Apgar評分3分(膚色2分、反射2分、肌張力1分、呼吸1分、心率1分)，5 min Apgar評分8分(膚色2分)，10 min Apgar評分9分(膚色1分)，該新生兒轉(zhuǎn)至新生兒重癥監(jiān)護病房在氣管插管下積極治療6 h后因搶救無效死亡。

1.2 診治方法

該孕婦此次入院后給予以地塞米松促胎肺成熟、硫酸鎂保護腦神經(jīng)等支持治療，并檢查“不規(guī)則抗體陽性”，次日復(fù)查產(chǎn)科超聲提示：臍動脈S/D值為2.06，PI為0.72，多次測量MCA-PSV最高達92.02 cm/s，達到2.02中位數(shù)的倍數(shù)(multiple of median,MOM)，見圖1。經(jīng)與該孕婦溝通后擬啟動胎兒宮內(nèi)輸血治療，但考慮孕婦不規(guī)則抗體陽性，不排除該孕婦體內(nèi)有免疫性抗體存在，故擬訂先于超聲引導(dǎo)下行臍血管穿刺確定胎兒血型，待配型成功后再予宮內(nèi)輸血。經(jīng)臍血穿刺查胎兒血常規(guī)：紅細胞1.14×12/L，血紅蛋白52.0 g/L，紅細胞比容17.30%，平均紅細胞體積151.8 fL，平均紅細胞血紅蛋白量45.6 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度301.0 g/L。查胎兒血型：A型Rh(-)。胎兒血與O型Rh(-)供血及A型Rh(+)母親血均合血失敗，與O型Rh(+)父親血合血成功，高度提示存在稀有血型不合的可能。與患方再次溝通后行急診剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。術(shù)中見羊水清，新生兒出生時Apgar評分5分(呼吸1分、肌張力1分、反射1分、膚色2分)，5 min Apgar評分7分(呼吸1分、膚色2分)，10 min Apgar評分8分(膚色2分)。術(shù)中抽取臍動脈血查血常規(guī)：紅細胞1.17×1012/L ，血紅蛋白53.0 g/L ，紅細胞比容17.80%，平均紅細胞體積152.1 fL，平均紅細胞血紅蛋白量45.3 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度298.0 g/L。新生兒于新生兒重癥監(jiān)護病房給予輸血等積極治療，現(xiàn)隨訪1年患兒生長、發(fā)育與早產(chǎn)矯正同齡兒童無明顯差異。

A：胎兒心胸比例增大，少量胸腔積液；B：胎兒MCA-PSV最高達92.02 cm/s。

1.3 血型檢測

進一步檢測父母及患兒血型結(jié)果見表1。母親：A，CCDee，M-N+，S-s+，P2，Le(a-b+)，K-k+，F(xiàn)y(a+b-)，Jk(a+b-)；父親：O，CCDee，M+N+，S-s+，P1，Le(a+b-)，K-k+，F(xiàn)y(a+b-)，Jk(a-b+)；患兒：A，CCdee，RhD(delEx9)，M+N+，S-s+，P2，Le(a+b-)，K-k+，F(xiàn)y(a+b-)，Jk(a+b+)?；純号c雙親的Kell血型和Duffy血型相同，與母親的ABO血型和P血型相同，與母親的Lewis血型和MN血型不同。雖然患兒的Rh血型、Kidd血型與雙親均不同，但胎兒期臍血與其父親配型成功。

表1 患兒與雙親血型檢測結(jié)果

2 結(jié) 果

該病例以“胎兒不明原因胸腔積液”為主要表現(xiàn)，既往有“晚孕期胎動減少、新生兒不明原因死亡”病史。經(jīng)家系血型分析認(rèn)為M+Le(a+)是導(dǎo)致該病例母兒血型不合的主要原因。結(jié)合文獻分析MN血型或許與Lewis血型具有協(xié)同作用。

3 討 論

HDFN與60多種不同紅細胞抗體有關(guān)，其中抗-M抗體是目前孕婦體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第2種最常見的非RhD抗體，大約有25%的孕婦缺乏M抗原[3]。雖然抗-M抗體一般無法經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)移，但若胎盤屏障發(fā)生改變則會導(dǎo)致轉(zhuǎn)運增加，因此，有關(guān)抗-M導(dǎo)致的 HDFN病例貧血嚴(yán)重程度也輕重不一[4]。近年來，亞洲人群發(fā)現(xiàn)抗-M同種異體免疫的病例數(shù)量較多[5]。有研究也發(fā)現(xiàn)，中國人群稀有血型系統(tǒng)中除Rh血型抗體最多外，依次為MN、Lewis、Kidd、Duffy、Diego和Kell血型抗體，而導(dǎo)致HDFN的病例中除Rh血型抗體外主要為MN血型抗體、Lewis血型抗體及P血型抗體[6]。

在有關(guān)中國人群中非ABO-HDFN的病例報道中，MN同種異體免疫抗體僅次于Rh血型系統(tǒng)，Lewis血型系統(tǒng)，位居第3[7]。MN系統(tǒng)的抗原表達在糖蛋白A、糖蛋白B或其他混合糖蛋白上，而Lewis抗原是一種容易從紅細胞中洗脫和釋放的外源性糖脂抗原，單純抗-M、Lewis抗體常常不具有臨床意義[6]。但有研究發(fā)現(xiàn)，一些有顯著臨床表現(xiàn)的HDFN中同時發(fā)現(xiàn)Lewis、P和MN(抗-M、抗-N)抗體存在，并且大多數(shù)涉及抗-M病例，抗-M常與其他抗體一起存在[8]。那么，與ABO血型不合對Rh同型免疫的保護作用不同[7-8]，抗-M或許與Lewis等其他血型系統(tǒng)具有協(xié)同作用[9]，使HDFN臨床病情更加嚴(yán)重。那么，分析本例患者，可能因Le(a+)和抗-M同時存在，導(dǎo)致孕婦發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡及本次妊娠出現(xiàn)不典型胎兒水腫的嚴(yán)重表現(xiàn)，因此，在發(fā)現(xiàn)存在多種稀有血型系統(tǒng)不合時需警惕嚴(yán)重HDFN的發(fā)生。

2014年英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會指南建議，MN血型不合孕婦應(yīng)隨訪抗-M滴度水平，若抗-M>1∶64則建議進行胎兒監(jiān)測和多普勒超聲評估MCA-PSV MOM值。但近期有研究發(fā)現(xiàn)，同種異體抗-M滴度水平與HDFN嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性[5]。另外免疫性溶血病常用的特異性指標(biāo)——直接抗球蛋白試驗(direct antiglobulin test，DAT)在79%的MN同種免疫的HDFN病例中為陰性[10]，并且即使抗-M處于低滴度水平，DAT陰性或非常弱，也可能出現(xiàn)死胎、胎兒嚴(yán)重貧血等不良結(jié)局[11]。然而，多普勒超聲指標(biāo)——MCA-PSV診斷 HDFN病例中重度胎兒貧血的靈敏度達88%，特異性達82%，準(zhǔn)確度達85%[12]，因此，目前更加推薦采用MCA-PSV進行HDFN的孕期監(jiān)測[1,13]。筆者認(rèn)為，孕期首次產(chǎn)檢中應(yīng)進行父母雙方血型的檢查與記錄，尤其是對具有不明原因死胎史、胎兒水腫史等HDFN高危孕婦，需進行血型及不規(guī)則抗體檢查，以鑒別母兒血型不合情況。對HDFN高危孕婦，孕期應(yīng)每月進行1次大腦中動脈多普勒血流的超聲檢查，關(guān)注MCA-PSV的變化及是否出現(xiàn)胎兒水腫等異常超聲表現(xiàn)，以早期發(fā)現(xiàn)胎兒貧血狀態(tài)。如高度懷疑胎兒貧血狀態(tài)而血型不規(guī)則抗體陽性，那么高度提示可能存在免疫性溶血性貧血，則需進行夫妻雙方ABO、Rh及稀有血型檢測，以及行臍血管穿刺采樣檢查胎兒血型進一步確診。

具有HDFN病史的孕婦再次妊娠時應(yīng)從孕16～18周開始進行MCA-PSV監(jiān)測，每周復(fù)查，如MCA-PSV>1.5 MOM則需每2～3天復(fù)查1次，如MCA-PSV持續(xù)大于1.5 MOM則需行臍血管穿刺采樣檢查，必要時給予宮內(nèi)輸血治療，以便早期發(fā)現(xiàn)并早期糾正胎兒貧血狀態(tài)，從而避免發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局[1]。

盡管HDFN的孕期治療尚未達成共識，但目前研究較多的方法包括相容性紅細胞宮內(nèi)輸血[14]、母體血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白及胎兒腹腔注射免疫球蛋白等。因此，對高度疑似罕見血型不合所致的HDFN病例若能轉(zhuǎn)診到相應(yīng)的醫(yī)療中心進行胎兒血液取樣和宮內(nèi)治療，以及開展新生兒早期救治或能最大限度地避免發(fā)生胎兒和新生兒不良圍產(chǎn)結(jié)局。