于 毅，彭 昊，楊志豪，黃紅芳，齊偉杰，梁偉華，盧香云，陳云昭，齊 妍，崔曉賓△

(1.石河子大學醫(yī)學院病理系/新疆地方病和民族病重點實驗室，新疆石河子 832000；2.石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院病理科，新疆石河子 832000；3.蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院病理科，江蘇蘇州 215010)

髓系肉瘤曾經(jīng)也稱為綠色瘤、粒細胞肉瘤[1]，是由髓系細胞在髓外聚集形成的腫塊而形成的腫瘤[2]，發(fā)病率較低，早期診斷將有利于改善患者預后[3]。常發(fā)生于皮膚、淋巴結(jié)、骨骼等部位[4-5]，而發(fā)生在胃部的髓系腫瘤更是極為罕見，占2%～8%[6]。至今為止，英文文獻關(guān)于胃腸道髓系肉瘤的報道約5例，中文文獻8篇，因缺乏特異性臨床特點等確診主要為排除性診斷，針對該疾病的治療手段也不盡一致。現(xiàn)階段，治療方案主要有以下幾種，如放、化療，外科手術(shù)干預，內(nèi)科造血干細胞移植等，以上治療可緩解病情，減輕患者痛苦。石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治了1例髓系肉瘤患者，本文探討了其臨床病理聯(lián)系、免疫表型、影響學特點、診斷及鑒別診斷等，以此提升醫(yī)師對該疾病的精確診斷能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，47歲。2020年8月16日因上腹部不適伴呃逆2個月余入院，無惡心、嘔吐、發(fā)熱等。患者胃竇部惡性腫瘤診斷明確，行胃病損切除術(shù)。標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，3 μm厚切片，蘇木精-伊紅(hematoxylin eosin，HE)染色。免疫組織化學染色采用EnVision兩步法。一抗包括CD68、CD79a、CD34、Kappa、Lambda、Lysozyme、AE1/3、CD117、CD38、CD138、LCA、CD99、BOB-1、OCT-2、MUM-1、抗髓過氧化物酶抗體(MPO)、Granzyme B、CD3、CD2、CD5、CD30、CD19、PAX-5、TIA-1、Ki-67、CD10、CK7、CD20、CD19、CD56、CD123、ALK、SOX10等。均購自北京中杉金橋生物公司，按說明書進行操作。

1.2 術(shù)前影像學檢查

B超檢查提示胃竇區(qū)占位性病變，考慮為惡性腫瘤，見圖1A。CT檢查提示胃竇癌，累及漿膜，并且胃周淋巴結(jié)腫大、轉(zhuǎn)移，見圖1B。胃鏡檢查懷疑胃癌，見圖1C。正電子發(fā)射斷層掃描/CT檢查提示胃竇部高代謝病變，提示為胃惡性腫瘤;其下方高代謝結(jié)節(jié)，考慮為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié);胃小彎側(cè)、腹腔腸系膜間散在淋巴結(jié)，未見代謝增高，不除外轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。手術(shù)標本大體外觀見圖1D。

A：B超檢查胃竇區(qū)見大小5.4 cm×2.7 cm不均質(zhì)低回聲病灶，形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清晰，彩色多普勒血流顯像可見較豐富血流信號；B：CT檢查胃腔充盈良好，胃竇部胃壁局限性增厚，見不規(guī)則軟組織腫塊凸向胃腔，較大截面為36 mm×28 mm，相鄰胃竇下緣腹腔內(nèi)見結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，較大截面為28 mm×29 mm，增強掃描呈明顯強化；C：胃鏡檢查竇體交界前壁至胃角前壁可見凸向胃腔內(nèi)新生物生長，表面潰爛，部分上覆白苔，周邊黏膜呈結(jié)節(jié)樣改變，質(zhì)硬；D：手術(shù)標本大體示一隆起型腫物，表面略呈菜花狀，可見糜爛，切面灰白，質(zhì)脆，細膩，侵及淺肌層。

1.3 組織及病理學檢查

病理檢查：鏡下腫瘤區(qū)域正常腺體結(jié)構(gòu)遭到不同程度破壞，同時出現(xiàn)腫瘤細胞排列紊亂，片狀發(fā)育，一些區(qū)域異型細胞似印戒樣，低分化異型大細胞彌漫片狀浸潤，部分腫瘤細胞核大，高大、奇異、多邊核多見，部分偏位，可見核仁及核分裂象。局部腫瘤細胞的細胞質(zhì)略透亮。 免疫表型：CD68、CD79a、CD34、Kappa、Lambda、AE1/3、CD117、Lysozyme、CD4陽性，CD38、CD138、LCA、CD99部分陽性，BOB-1、OCT-2、MUM-1、MPO、Granzyme B、CD3、CD2、CD5、CD30、CD19、PAX-5散在陽性，TIA-1少許散在陽性，Ki-67為80%陽性，CD10局灶弱陽性，S100、CK7、CD19、CD20、CD21、CD56、CD123、ALK陰性，見圖2、3。

1.4 治療方法

確診后按療程行柔紅霉聯(lián)合阿糖胞苷方案化療(柔紅霉素:60 mg，第1～3天，阿糖胞苷200 mg，每天1次，根據(jù)病情調(diào)整)，后行胃癌根治術(shù)治療。

2 結(jié) 果

胃切除術(shù)后病理診斷為胃小彎惡性腫瘤，結(jié)合病史考慮為原始幼稚造血細胞腫瘤——髓系肉瘤，傾向于原始單核細胞肉瘤，腫瘤細胞伴組織單核細胞分化。

A：低分化異型大細胞彌漫片狀浸潤，部分腫瘤細胞核大，部分核偏位，可見核仁及核分裂象，部分區(qū)異型細胞似印戒樣；B：腫瘤細胞的細胞質(zhì)略透亮，奇異、多邊、高大的核多見，核分裂象易見。

3 討 論

髓系肉瘤在臨床少見，好發(fā)于20～44歲人群[7],髓系肉瘤的臨床癥狀因原發(fā)部位不同而表現(xiàn)不一[8-9]。發(fā)生于胃腸道的髓系肉瘤至今極少見相關(guān)文獻報道，本例患者化療前骨髓細胞學檢查提示骨髓造血良好，幼紅細胞胞體小型及骨髓細胞缺鐵，提示缺鐵性貧血，未見轉(zhuǎn)移癌細胞。骨髓活檢提示造血良好及未見轉(zhuǎn)移性腫瘤骨髓象。染色體:46,XX?；熀蠊撬杓毎麑W檢查提示造血良好，粒系輕度形態(tài)改變及原始細胞占1.5% (髓系肉瘤復查)，免疫分型:檢測到粒細胞(82.7%)比例增高伴抗原表達模式異常且以幼粒細胞為主，未檢測到原始細胞比例增高及其他群細胞抗原表達異常。骨髓活檢:粒系為主三系造血細胞增多和未見原始細胞增多，化療期間根據(jù)胃鏡檢查結(jié)果適當調(diào)整方案。盆腔增強CT檢查提示胃惡性腫瘤，病灶較前增大并胃周淋巴結(jié)腫大、轉(zhuǎn)移，應本例患者要求行胃癌根治術(shù)治療。

CD68-KP1、MPO、CD117、CD99、Lysozyme、CD34、末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶、CD56、CD61、CD30、糖蛋白A、CD4均是髓系肉瘤組織常見的表達標志物。本例患者MPO、CD117、Lysozyme、CD34、CD4陽性，CD99部分陽性，CD68弱陽性，CD56陰性，CD30散在陽性，HMB45、S100陰性排除惡性黑色素瘤。CD34陽性，DOG-1陰性排除間質(zhì)瘤。CD79a陽性，LCA部分陽性，OCT-2及TIA-1散在陽性，CD20陰性排除彌漫大B細胞淋巴瘤。CD38部分陽性，PAX-5陽性，CD56陰性排除髓外漿細胞瘤。CD10局灶弱陽性，CD99部分陽性，CD30散在陽性，ALK、SOX10陰性并結(jié)合影像學、臨床資料，支持髓系肉瘤的診斷。

本例患者病理檢查：鏡下見低分化異型大細胞彌漫片狀浸潤，部分腫瘤細胞核大，部分核偏位，可見核仁及核分裂象，局灶糜爛伴肉芽組織增生，需與胃低分化癌、上皮樣間質(zhì)瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、惡性黑色素瘤、髓外漿細胞瘤、NK/T細胞淋巴瘤、上皮樣血管肉瘤、組織細胞肉瘤等相鑒別：(1)胃低分化癌。許多患者會出現(xiàn)這幾種狀況，大的潰瘍型及蕈傘樣腫塊。腫瘤在鏡下由大至中等大小的多邊形未分化細胞組成，呈彌漫片狀分布，常伴多形性腫瘤巨細胞。腫瘤內(nèi)一般出現(xiàn)橫紋肌樣細胞，雙核，且這些成分也集中于腫瘤。腫瘤細胞一部分表達廣譜CK。在CK表達不足的病例中EMA染色會起到一定作用。腫瘤一致表達Vim,常呈核周點狀陽性。(2)上皮樣間質(zhì)瘤。瘤細胞彌漫分布，核有非典型性，核質(zhì)比高，核分裂多，間質(zhì)稀少，DOG-1、CD34、vimentin彌漫陽性，CD117陽性，desmin、AE13、S-100、Calretinin、CK5/6、HMB45、CgA、Syn均為陰性。(3)胃彌漫大B細胞淋巴瘤。腫瘤呈竇性和(或)黏附性生長模式，形似未分化癌，腫瘤細胞由具有奇異核的大細胞構(gòu)成，常表達CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5，Ki-67指數(shù)常大于40%。(4)胃惡性黑色素瘤。部位及形態(tài)表現(xiàn)不盡相同，但較多表達MELAN-A、HMB45、Tyrosinase、GP100、SOX10等。(5)消化道髓外漿細胞瘤。為漿細胞克隆但原發(fā)于髓外的腫瘤，常表現(xiàn)為腹痛，鏡下漿細胞的細胞質(zhì)豐富、呈嗜堿性，核膜不規(guī)則，核仁明顯，染色質(zhì)呈車輪狀，具有圓形或橢圓形的偏心細胞核，核周常見淡染區(qū)，排列成簇狀或片狀，并有少量的結(jié)締組織支持，腫瘤細胞高表達CD38、CD138，且免疫球蛋白呈輕鏈限制性，本例患者呈多克隆，故可排除。(6)NK/T細胞淋巴瘤。常表達CD56、TLA-1、Granzy B-1，故可排除。(7)上皮樣血管肉瘤。常大部分表達CD31、CD34、ERG，故可排除。(8)組織細胞肉瘤?；颊叱３霈F(xiàn)發(fā)熱、體重下降、皮疹，以及肝、脾腫大，表達CD163及特異的Lysozyme呈高爾基區(qū)核旁點狀表達，不表達TIA-1、MPO等，故可排除。此外，存在異常增生漿細胞時常呈現(xiàn)CD19陽性；CK20、MPO、CD3陰性，MUM1/IRF4、CD20、PAX5等B細胞的標記物也為陰性，CD38陽性且有病理學上漿細胞單克隆異常增生的證據(jù)則有助于區(qū)分消化道EMP與其他淋巴系統(tǒng)疾病，如反應性漿細胞瘤、漿細胞肉芽腫及MALT淋巴瘤等。鏡下可觀察到不同分化的腫瘤區(qū)域，考慮髓系肉瘤可能是由低分化癌和(或)髓外漿細胞瘤轉(zhuǎn)化而來，此可為該疾病的機制研究提供思考。

該腫瘤病因未明，可繼發(fā)于骨髓增殖性疾病，機制不清，據(jù)文獻報道，在該疾病患者中檢測到SET-CAN融合基因，并用熒光原位雜交檢測表明9號染色體q34的缺失[10]。近年來，二代測序發(fā)現(xiàn)該疾病進展與非dnmt3a/TET2/ASXL1表觀遺傳修飾和非剪接體突變的存在密切相關(guān)[11]。治療手段主要有放、化療，外科手術(shù)干預，內(nèi)科造血干細胞移植等[12]。因患者病情不同導致預后不盡一致。手術(shù)切除主要用于對癥治療，局部放療可減輕患者病痛，但無明顯改善預后的作用[3]。放療等手段是現(xiàn)階段應對髓系肉瘤的首選。這是由于該方案中的造血干細胞移植能帶來較好的療效，即延長患者生存期與改善其預后。