賈圣陶，張慧鯤綜述，谷峰，2，馬勇杰審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院1.腫瘤細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，2.乳腺病理科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

腫瘤是一種影響人類(lèi)身心健康的重大疾病。2018年，全球新增1 810萬(wàn)例腫瘤患者以及960萬(wàn)死亡病例[1]。腫瘤的進(jìn)展受多種因素的影響，現(xiàn)階段，越來(lái)越多的研究表明，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）密切相關(guān)。

TME由細(xì)胞成分（如腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）和其他非細(xì)胞成分（如細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子）組成[2]，與正常組織微環(huán)境有顯著差異，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥和血管生成中發(fā)揮重要作用。近年的研究顯示，TME中炎癥因子在腫瘤中表達(dá)異常，是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遺傳異質(zhì)性的重要原因之一。五聚蛋白3（PTX3）是一種重要的炎癥與天然免疫的生物標(biāo)志物，作為一種參與急、慢性炎癥和天然免疫的炎癥因子[3]，其在腫瘤進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用。由于炎癥因子在腫瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制尚未闡明，總結(jié)炎癥因子PTX3在不同腫瘤中的作用，不僅對(duì)于探究其機(jī)制尋找腫瘤治療的新靶點(diǎn)有重要提示作用，而且對(duì)于探明炎癥在腫瘤中作用也有十分重要的意義。

1 PTX3的結(jié)構(gòu)與生理功能

Pentraxin蛋白家族分為長(zhǎng)亞型與短亞型。與定位在1號(hào)染色體上的同家族短亞型C反應(yīng)蛋白（CRP）和血清淀粉樣蛋白P組分（SAP）的基因不同，長(zhǎng)亞型五聚蛋白3（PTX3）基因位于3q25號(hào)染色體上，由3個(gè)外顯子組成，前兩個(gè)外顯子編碼PTX3蛋白的信號(hào)肽和N-端結(jié)構(gòu)域，第3個(gè)外顯子編碼C-端結(jié)構(gòu)域，PTX3啟動(dòng)子區(qū)域含有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，包括Pu1、核因子（NF）-κB、Sp1、核因子白細(xì)胞介素6（NF-IL6）和激活蛋白（AP）-1，這些也是PTX3表觀遺傳調(diào)控的位點(diǎn)[4]。PTX3蛋白的N-端結(jié)構(gòu)域上包含有成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）2、腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白6（TSG6）、纖溶酶原、纖維蛋白等多個(gè)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)；C-末端結(jié)構(gòu)域上的兩個(gè)半胱氨酸殘基參與形成PTX3蛋白復(fù)雜的四級(jí)結(jié)構(gòu)；C-端結(jié)構(gòu)域在Asn220上有一個(gè)單一的N-糖基化位點(diǎn)，被復(fù)合型低聚糖完全占據(jù)[5]。

PTX3的蛋白結(jié)構(gòu)促使其形成復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)并介導(dǎo)其多效性。PTX3可與某些抗原結(jié)合并增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性，促進(jìn)機(jī)體天然免疫；PTX3與補(bǔ)體蛋白C1q結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡細(xì)胞的清除來(lái)限制炎癥條件下的組織損傷，并促進(jìn)多種炎癥因子的釋放，從而激活和調(diào)節(jié)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)；Factor H是補(bǔ)體的主要可溶性抑制劑，PTX3與其結(jié)合可以防止補(bǔ)體過(guò)度激活，在組織損傷的炎癥中發(fā)揮重要作用；此外，PTX3蛋白質(zhì)糖基化后可以與P-選擇素相互作用，減少嗜中性白細(xì)胞募集從而調(diào)節(jié)炎癥[6]。FGFs的多個(gè)成員，能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成表型，并在體內(nèi)引起強(qiáng)烈的新血管生成反應(yīng)，PTX3的N-端結(jié)構(gòu)可以結(jié)合多種FGFs，抑制FGFs與其受體的相互作用，進(jìn)而抑制FGF依賴(lài)的血管生成反應(yīng)[5]。

2 PTX3在腫瘤中的作用及機(jī)制

近年研究顯示，PTX3不僅參與正常的生理功能，而且與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。PTX3的高表達(dá)在多種腫瘤中為預(yù)后較差的標(biāo)志，但其抗血管生成作用又可以抑制某些腫瘤的惡性進(jìn)展，PTX3的兩面性表明其在腫瘤中的作用可能依賴(lài)于腫瘤類(lèi)型、細(xì)胞來(lái)源和腫瘤微環(huán)境。如表1所示，對(duì)PTX3在多種腫瘤中的作用初步進(jìn)行總結(jié)，后續(xù)又對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)描述。

表1 PTX3蛋白在不同腫瘤中的作用

2.1 PTX3參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移 PTX3可能受NF-κB、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、c-Jun等轉(zhuǎn)錄因子以及PI3K/Akt信號(hào)通路的調(diào)控在多種腫瘤中高表達(dá)，并通過(guò)調(diào)控MMP家族、EMT相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲及肺轉(zhuǎn)移。同時(shí)，PTX3作為骨代謝的關(guān)鍵分子，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞中破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)骨溶解導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移。

多項(xiàng)研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB調(diào)控PTX3的高表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲。此外，HIF-1α、c-Jun等轉(zhuǎn)錄因子以及PI3K/Akt等信號(hào)通路也參與調(diào)控PTX3的高表達(dá)。在頭頸癌中，表皮生長(zhǎng)因子（EGF）通過(guò)PI3K/Akt和NF-κB通路誘導(dǎo)PTX3高表達(dá)。同時(shí)，EGF誘導(dǎo)c-Jun與PTX3啟動(dòng)子上的AP1位點(diǎn)結(jié)合，在NF-κB的協(xié)同下調(diào)控PTX3高表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力增強(qiáng)[25]。在研究肺癌對(duì)吉西他濱（GEM）的耐藥性過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，GEM誘導(dǎo)活性氧簇介導(dǎo)的Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路的激活并進(jìn)一步促進(jìn)了GEM調(diào)控的NFκB和HIF-1α的核移位激活，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控PTX3的高表達(dá)從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞侵襲[7]。此外，在缺氧條件下，乳腺癌細(xì)胞中也會(huì)出現(xiàn)HIF-1α和NF-κB的核移位激活，誘導(dǎo)包括PTX3在內(nèi)的多種炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的侵襲和遷移[18]。在原發(fā)性乳腺腫瘤中，PTX3高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲性，同時(shí)，PTX3在侵襲性乳腺癌組織及細(xì)胞中表達(dá)更高[17，19]。在胃癌中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)NF-κB激活增加了PTX3的表達(dá)，不僅促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷移而且促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的募集及其隨后與腫瘤細(xì)胞的相互作用，從而促進(jìn)胃癌轉(zhuǎn)移；此外，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）與其受體原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）的結(jié)合也可以增加PTX3表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移及骨轉(zhuǎn)移[26]。

PTX3在腫瘤細(xì)胞中主要通過(guò)調(diào)控EMT相關(guān)蛋白而促進(jìn)細(xì)胞的遷移、侵襲。在探究代謝疾病與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，油酸通過(guò)激活頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的Akt/NF-κB通路，誘導(dǎo)PTX3表達(dá)和分泌，并通過(guò)PTX3/vimentin信號(hào)軸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲，從而增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力[20]。CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白δ（CEBPD）在腫瘤微環(huán)境中的激活與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲、獲得性耐藥和干性有關(guān)，CEBPD作為轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)控PTX3的表達(dá)，PTX3高表達(dá)可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的成球能力，抑制E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)，增加N-鈣黏蛋白（Ncadherin）、Twist1和Snail2的mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力[21]。在頭頸癌及宮頸癌中均發(fā)現(xiàn)降表達(dá)PTX3時(shí)腫瘤細(xì)胞活力及集落形成能力受到抑制，細(xì)胞周期停滯在G2/M期，MMP-1、MMP-2、MMP-9和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）蛋白表達(dá)降低，腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力及小鼠體內(nèi)異種移植瘤的生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移潛力均受到抑制，相反，PTX3的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了宮頸癌細(xì)胞在體內(nèi)和體外的增殖和侵襲[12，25]。黑色素瘤中，PTX3表達(dá)與EMT和炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTX3會(huì)觸發(fā)NF-κB抑制蛋白激酶/NF-κB（IKK/NF-κB）信號(hào)通路，從而促進(jìn)EMT因子TWIST1的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲[24]。此外，PTX3作為骨代謝的關(guān)鍵角色，它與成骨細(xì)胞分化和骨骼狀態(tài)有關(guān)，TNF-α可進(jìn)一步增強(qiáng)其表達(dá)，PTX3高表促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、巨噬細(xì)胞的趨化并增加成骨細(xì)胞中RANKL的產(chǎn)生與破骨細(xì)胞（OC）的形成，從而促進(jìn)胃癌及乳腺癌的溶骨性骨轉(zhuǎn)移[19，26]。

也有少量研究發(fā)現(xiàn)PTX3抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力。在膀胱癌中，腫瘤的惡性程度以及腫瘤細(xì)胞侵襲能力與PTX3蛋白表達(dá)水平之間呈負(fù)相關(guān)，PTX3高表達(dá)抑制高等級(jí)膀胱癌細(xì)胞的增殖能力，PTX3在基質(zhì)中的表達(dá)阻礙了膀胱癌的生長(zhǎng)[29]。

2.2 PTX3參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的干性 CD44在各種類(lèi)型的癌細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)，與腫瘤復(fù)發(fā)和患者死亡顯著相關(guān)，可能是腫瘤惡性進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物，而PTX3可能與TSG6和CD44形成復(fù)合物，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞干性[21]?；讟尤橄侔˙LBC）中乳腺癌干細(xì)胞（BCSCs）的比例高于其他乳腺癌亞型，對(duì)表達(dá)活化形式PI3K的BLBC細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，確定了PTX3是PI3K致癌信號(hào)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，它是PI3K誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞樣特征所必需的，PTX3促進(jìn)BLBC細(xì)胞干細(xì)胞樣表型，相應(yīng)的發(fā)現(xiàn)在BLBC患者的腫瘤樣本中PTX3的表達(dá)較高，它是患者預(yù)后較差的指標(biāo)[22]。Kampo等[23]在研究抗腫瘤鎮(zhèn)痛肽rBmK AGAP在乳腺癌中的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，PTX3可以受NF-κB和Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控，在乳腺癌細(xì)胞和組織中高表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性、遷移、侵襲和EMT過(guò)程。最新的研究顯示，PTX3在乳腺癌中可以被JNK-Jun信號(hào)通路調(diào)控，其高表達(dá)可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞干性，通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序分析，在基底樣乳腺癌細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)PTX3可以激活Hedgehog信號(hào)通路和Yes相關(guān)蛋白（YAP）信號(hào)通路。Hedgehog信號(hào)通路在控制細(xì)胞增殖、組織形成、干細(xì)胞維持和發(fā)育中具有重要作用；YAP是Hippo通路的轉(zhuǎn)錄共激活因子，Hippo通路對(duì)調(diào)節(jié)腫瘤干性十分重要，所以，PTX3可能是通過(guò)調(diào)控Hedgehog和Hippo-YAP信號(hào)通路從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性[30]。

2.3 PTX3參與調(diào)控血管形成 血管生成過(guò)程是指從已有血管中生成新血管的過(guò)程，在各種生理病理中都發(fā)揮重要作用。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，由于需要保證有充足的養(yǎng)分支持腫瘤細(xì)胞快速增殖，腫瘤需要快速發(fā)展出新的血管網(wǎng)絡(luò)。FGFs的多個(gè)成員，能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成表型，并在體內(nèi)引起強(qiáng)烈的血管生成反應(yīng)。PTX3的N-端結(jié)構(gòu)域可以與FGFs家族的多個(gè)成員結(jié)合，主要包括FGF2和FGF8b：PTX3的N-端五肽ARPCA與FGF2結(jié)合，它是抑制FGF2生物學(xué)活性的最小序列；PTX3與FGF8b以高親和力結(jié)合，抑制FGF8b與其受體的相互作用；此外PTX3還可以與FGF6、FGF10和FGF17相互作用，抑制其與受體的相互作用，從而抑制血管生成[5]。

基于這一作用機(jī)制，PTX3可以抑制多種腫瘤的惡性進(jìn)展，其中包括多發(fā)性骨髓瘤[27]、纖維肉瘤[28]、前列腺癌[5]等，PTX3在這些腫瘤中的表達(dá)可以通過(guò)抑制FGFs與受體的結(jié)合，從而抑制腫瘤的惡性進(jìn)展。

綜上，PTX3在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。PTX3可以作為肺癌、前列腺癌、胰腺癌、宮頸癌等多種腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子，其高表達(dá)患者預(yù)后差。PTX3高表達(dá)可能受JNK-Jun、IKK/NF-κB和Wnt等信號(hào)通路調(diào)控，從而促進(jìn)EMT相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)調(diào)控uPA、MMP-2、MMP-9等下游分子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力以及EMT過(guò)程；作為骨代謝的關(guān)鍵分子，PTX3高表達(dá)可以影響破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)乳腺癌、胃癌等的骨轉(zhuǎn)移；PTX3可能通過(guò)Hedgehog和Hippo-YAP信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞干性，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與惡性進(jìn)展。PTX3不僅可以通過(guò)其生理功能調(diào)節(jié)補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤的炎癥，還可以通過(guò)其N(xiāo)-端與FGFs結(jié)合而抑制FGFs與受體結(jié)合，抑制血管生成，從而抑制多種腫瘤的惡性進(jìn)展。

結(jié)果表明，PTX3可能在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中具有不同的功能，具體取決于組織和腫瘤類(lèi)型，其功能機(jī)制仍然有待進(jìn)一步探究。