王笑寒，張小林，張保朝

（南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南陽473000）

隨著人口老齡化和生活方式的變化，每年因心腦血管死亡的人數(shù)在不斷增加，全球心腦血管患者的死亡率為30%，而中國的死亡率超過40%[1-2]。缺血性腦卒中均是血栓阻塞血管造成的，死亡率很高，已成為我國主要的公共衛(wèi)生問題[3-4]。盡早恢復(fù)血流，使梗死動脈及時獲得再灌注是降低患者死亡率和再發(fā)病率的關(guān)鍵因素[5-6]。阿替普酶（rt-PA）通過特異性激活纖溶酶原，降解凝血因子和纖維蛋白原，起到溶栓作用。但溶栓后對氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)功能的影響報道較少，本研究收集rt-PA聯(lián)合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中與rt-PA單獨(dú)治療相比其臨床有效率及對氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究為回顧性分析，收集2018年1月—2020年5月收治的急性缺血性腦卒中患者126例。根據(jù)溶栓療法的不同將rt-PA聯(lián)合阿司匹林治療組設(shè)為對照組（n=52），rt-PA聯(lián)合阿司匹林和肝素鈉治療組設(shè)為觀察組（n=74）。對照組男性32例、女性20例、年齡60～82歲、平均年齡（69.4±5.7）歲、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分（16.7±2.3）分，發(fā)病時間3～4.5 h，平均病程（3.5±0.3）h，合并癥：高血壓病16例，高脂血癥12例，糖尿病14例。觀察組男性40例、女性34例、年齡60～85歲、平均年齡（68.7±5.2）歲、NIHSS評分（16.3±2.4）分，發(fā)病時間3.0～4.5 h，平均病程（3.6±0.3）h，合并癥:高血壓病23例，高脂血癥17例，糖尿病12例。兩組患者以上基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者的診斷符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南”[7]。（2）發(fā)病到就診的時間＜4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并腦出血。（2）近2周接受過外科大手術(shù)。（3）近半年內(nèi)有頭部外傷史或顱內(nèi)出血史。（4）距就診48 h內(nèi)服用過抗凝藥物。（5）伴有血液系統(tǒng)疾病。本研究由醫(yī)院倫理評審委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：20180622），患者及其家屬同意并簽署知情同意書。在研究中維護(hù)患者隱私，本研究可充分預(yù)見可能出現(xiàn)的風(fēng)險，并有相應(yīng)對策。確定受試者為自愿參加，充分告知受試者研究目的、方法、資金支持，不存在利益沖突。

1.3 治療 患者入院后行常規(guī)治療，對于血壓和血糖異常的患者先穩(wěn)定血壓、血糖，急性高血壓采用鹽酸烏拉地爾，控制收縮壓低于180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓低于100mmHg，血糖超過10 mmol/L時給予胰島素治療，加強(qiáng)血糖監(jiān)測，將血糖控制在7.7～10 mmol/L，血糖低于3.3 mmol/L時給予10%～20%葡萄糖口服液，將血糖控制在正常水平。對照組：發(fā)病＜4.5 h內(nèi)給予rt-PA（德國勃林格·殷格翰藥業(yè)公司，生產(chǎn)批號：502266），劑量為0.9mg/kg，按照1 mg/mL進(jìn)行稀釋，將10%的rt-PA劑量在10 min內(nèi)靜脈推注，余下劑量在60 min內(nèi)持續(xù)靜脈泵入，24 h后口服阿司匹林（100 mg/d）給予抗血小板治療。觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上，rt-PA治療24 h后給予肝素鈉注射液以12 U/（kg·h）持續(xù)微量泵泵入，持續(xù)48 h，后續(xù)以5 000 U，bid，肌肉注射，持續(xù)5 d。

1.4 評價治療效果 治療前和治療7 d后采用NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS評分越高神經(jīng)缺損越嚴(yán)重[8]。神經(jīng)功能改善率=[1-（治療后評分/治療前評分）]×100%。神經(jīng)功能改善率90%～、45%～90%、18%～45%、～18%分別視為治愈、顯效、有效和無效。總有效率=1-無效率。治療7 d后進(jìn)行mRS評分，>2分認(rèn)為神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸不良。

1.5 氧化應(yīng)激和神經(jīng)功能指標(biāo)的檢測 患者接受治療前后，均采集空腹肘靜脈血5 mL，1 500 r/min，離心5 min，收集上清。ELISA試驗檢測丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，化學(xué)發(fā)光法檢測超氧化物歧化酶（SOD）水平，放射免疫法檢測S100B蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平。

1.6 記錄治療的不良反應(yīng) 記錄患者治療期間的不良反應(yīng)，主要包括梗死后心絞痛、心包積液、室壁瘤、心力衰竭/心源性休克、血管再閉塞、嚴(yán)重心率失常和消化道出血。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS21.0軟件行統(tǒng)計分析，計量資料均符合正態(tài)分布，采用±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料的比較 兩組患者在年齡、性別、NIHSS評分、發(fā)病至就診時間、平均病程、合并癥（高血壓、糖尿病和高脂血癥）、心肌梗死病史、TOAST分型、肌鈣蛋白（CtnI）和B型腦鈉肽（BNP）均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of baselinedata in thetwo groups[±s，n（%）]

表1 兩組基線資料比較[±s，n（%）]Tab 1 Comparison of baselinedata in thetwo groups[±s，n（%）]

注：NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表;LAA：大動脈粥樣硬化性卒中；SAO：心源性腦栓塞；CE：小動脈閉塞性卒中或腔隙性卒中；SUE：其他原因所致的缺血性卒中；SOE：不明原因的缺血性卒中；CTnI：心肌肌鈣蛋白I；BNP：腦鈉肽

?

2.2 兩組患者治療7 d后臨床療效比較 觀察組總有效率為89.2%，顯著高于對照組（71.2%，χ2=6.657，P=0.010），見表2。

表2 兩組治療療效的比較[n（%）]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between two groups[n（%）]

2.3 兩組患者治療7 d后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 兩組治療后與治療前相比，SOD和GSH-px水平增加，MDA和ox-LDL水平降低（均P<0.05）。治療后,觀察組SOD和GSH-px的水平高于對照組，MDA和ox-LDL的水平低于對照組（均P<0.05），見表3。

表3 兩組治療7 d后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)Tab 3 Comparison of oxidativestressindicatorsin thetwo groups after 7 daysof treatment(±s)

表3 兩組治療7 d后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較(±s)Tab 3 Comparison of oxidativestressindicatorsin thetwo groups after 7 daysof treatment(±s)

注：SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；GSH-Px：谷胱甘肽過氧化物酶；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白；與同組治療前比較，*P<0.05

?

2.4 兩組患者治療前后神經(jīng)功能比較 與治療前相比，治療后兩組NIHSS評分和S100B蛋白水平降低，BDNF水平增加（均P<0.05）。治療后，觀察組NIHSS評分和S100B蛋白水平低于對照組，BDNF水平高于對照組（均P<0.05），見表4。

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能比較（±s）Tab 4 Comparison of nervefunction before and after treatment in thetwo groups（±s）

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能比較（±s）Tab 4 Comparison of nervefunction before and after treatment in thetwo groups（±s）

注：NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；S100B：S100鈣結(jié)合蛋白B；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；與同組治療前比較，*P<0.05

?

2.5 兩組患者治療前后mRS評分及神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好的比較 對照組和觀察組治療后與治療前相比，mRS評分均有所降低（t=5.105、5.521，均P<0.05）。治療后，觀察組mRS評分低于對照組（t=3.096，P<0.05），觀察組神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好率為56.8%，高于對照組（38.5%，χ2=4.090，P=0.043），見表5。

表5 兩組治療前后mRS評分及神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好的比較[±s，n（%）]Tab 5 Comparison of mRSscoresand neurological function before and after treatment in thetwo groups[±s，n（%）]

表5 兩組治療前后mRS評分及神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好的比較[±s，n（%）]Tab 5 Comparison of mRSscoresand neurological function before and after treatment in thetwo groups[±s，n（%）]

注：mRS：改良Rankin量表；與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

?

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為34.6%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為31.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]Tab 6 Comparison of adverse reactions between the two groups[n（%）]

3 討論

缺血性腦卒中是由血管狹窄、閉塞或痙攣，導(dǎo)致局部腦組織細(xì)胞缺血缺氧而引起缺血性疾病，嚴(yán)重威脅人類生命健康[9]。急性缺血性腦卒中占我國卒中的70.0%左右，具有發(fā)病率偏高且易復(fù)發(fā)的特點[10]。早期合理的溶栓治療可及時挽救患者生命，改善預(yù)后。在一項因大血管閉塞而導(dǎo)致的急性缺血性卒中患者中，癥狀發(fā)作后4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈rt-PA溶栓治療聯(lián)合血栓切除術(shù)，與單獨(dú)的血栓切除術(shù)相比可提高患者術(shù)后90 d的生存率[11]。1例患者在行前減壓椎板切除術(shù)中出現(xiàn)急性肺栓塞，術(shù)后發(fā)生6次心臟驟停，隨后進(jìn)行了靜脈rt-PA治療，患者病情穩(wěn)定且無嚴(yán)重發(fā)癥[12]。采用rt-PA溶栓治療，可有效改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后，且未增加有癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率[13]。以上研究數(shù)據(jù)均表明，rt-PA的溶栓效果顯著，但溶栓后對氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)功能的影響報道的文獻(xiàn)還較少。本文收集rt-PA聯(lián)合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中與rt-PA單獨(dú)治療相比其臨床有效率及對氧化應(yīng)激水平和神經(jīng)功能的影響。

在本研究中觀察組總有效率高于對照組，表明rt-PA聯(lián)合肝素鈉比rt-PA單獨(dú)治療急性缺血性腦卒中的臨床療效顯著。治療7d后觀察組與對照組相比，SOD和GSH-Px水平增加，MDA和ox-LDL水平降低。越來越多的研究顯示，MDA在腦卒中患者中顯著增加[14-15]。SOD催化O2形成H2O2，防止該自由基的積累。GSH-Px可以將H2O2轉(zhuǎn)化為H2O和O2，細(xì)胞內(nèi)GSH-Px既位于細(xì)胞質(zhì)中又位于線粒體基質(zhì)中，可以利用脂質(zhì)過氧化物以及H2O2作為底物，并且對H2O2的親和力比過氧化氫酶高[16]。氧化和抗氧化機(jī)制（例如GSH-Px、SOD和過氧化氫酶）之間的敏感平衡，有助于保護(hù)重要的細(xì)胞成分免受與腦缺血相關(guān)的氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害。MDA、ox-LDL是常見脂質(zhì)過氧化指標(biāo)，MDA可引起蛋白或核酸等大分子聚合產(chǎn)生細(xì)胞毒性，ox-LDL可促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。S100B是一種腦特異性蛋白在一定程度上可反映腦損傷的程度[17]。BDNF是在腦組織合成的神經(jīng)營養(yǎng)因子。急性缺血性腦卒中發(fā)病后，病灶區(qū)的缺血缺氧可造成神經(jīng)功能損傷，甚至造成神經(jīng)元凋亡，產(chǎn)生不可逆的神經(jīng)功能障礙[18]。在本研究中，治療后觀察組S100B水平與對照組相比明顯降低，BDNF水平顯著增加，NIHSS評分明顯降低。觀察組神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸良好率高于對照組。以上結(jié)果表明rt-PA聯(lián)合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中可有效改善神經(jīng)功能損傷。在治療期間對患者的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計，rt-PA聯(lián)合肝素鈉的治療并未增加不良反應(yīng)率。溶栓可導(dǎo)致出血風(fēng)險，本研究結(jié)果顯示溶栓聯(lián)合抗血小板和抗凝的治療效果優(yōu)于溶栓聯(lián)合抗血小板治療。rt-PA是溶栓首選的藥物，其半衰期約5 min，特異性作用于栓塞區(qū)域，將纖溶酶原轉(zhuǎn)換為纖溶酶，溶解血栓，特異性強(qiáng)，溶栓效果好且出血風(fēng)險低。溶栓時凝血酶活性明顯升高，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，且可能導(dǎo)致栓子破裂加重病情，因此溶栓后適宜時機(jī)給予序貫抗凝輔助溶栓，可拮抗機(jī)體的高凝狀態(tài)，防止栓子的形成。

綜上所述，rt-PA聯(lián)合肝素鈉治療急性缺血性腦卒中患者，通過降低氧化應(yīng)激水平改善神經(jīng)功能，提高臨床有效率且未增加不良反應(yīng)，為治療急性缺血性腦卒中有效的溶栓方案。