陳淼，史筱笑，安冬青

1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830099； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830054； 3.新疆名醫(yī)名方與特色方劑學(xué)實(shí)驗(yàn)室，新疆 烏魯木齊 830011

《難經(jīng)·十四難》云：“損其心者，調(diào)其榮衛(wèi)……心主血脈，心損者，宜調(diào)其營(yíng)衛(wèi)，使血脈有所資也?！毙南导膊』静C(jī)為營(yíng)衛(wèi)失和，為虛實(shí)夾雜之證，多因虛致實(shí)，虛為心陰、心陽(yáng)、心氣虧虛，實(shí)為氣滯、血瘀、痰阻，因此，可通過(guò)補(bǔ)陽(yáng)滋陰、行氣活血、祛痰化瘀等方法調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，使氣血陰陽(yáng)處于平衡狀態(tài)。桂枝湯為調(diào)和營(yíng)衛(wèi)代表方。目前已有相關(guān)研究對(duì)桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病進(jìn)行Meta分析[1-2]，但由于治療方法分散，桂枝湯類(lèi)方的種類(lèi)繁多，臨床療效不一，各個(gè)研究質(zhì)量存在一定差異。筆者認(rèn)為，可將桂枝湯類(lèi)方看作一個(gè)總體，將心系疾病看作一個(gè)整體，總結(jié)以上Meta分析的不足和經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步對(duì)桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)、中醫(yī)學(xué)術(shù)網(wǎng)、Pubmed、Cochrane 圖書(shū)館、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000年1月至2020年12月。以“心系疾病、冠心病、心肌梗死、胸痹、急性冠脈綜合征、冠脈介入、心悸、心律失常、室性早搏、房顫、房性早搏、心力衰竭、睡眠障礙、不寐、桂枝湯、黃芪桂枝五物湯、柴胡桂枝龍骨牡蠣湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、瓜蔞薤白桂枝湯、桂枝薤白湯、桂枝茯苓丸、枳實(shí)薤白桂枝湯、 Guizhi Decoction、Chaihu Guizhi Longgu Muli Decoction、Guizhi Plus Longgu Muli Decoction、Guizhi-Gancao-Longgu-Muli Decoction、Fuling Guizhi Baizhu Decoction、Guizhi Fuling Decoction、heart diseases、arrhythmia、coronary heart disease、heart failure、palpitation、insomnia”等為檢索詞，檢索方式以主題檢索、全文檢索、關(guān)鍵詞檢索為主，將以上檢索詞進(jìn)行邏輯組合后檢索出文獻(xiàn)，并在引文中篩查相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①臨床隨機(jī)對(duì)照研究；②疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》“胸痹、心悸、不寐、心力衰竭”診斷標(biāo)準(zhǔn)；③治療組為單純桂枝湯類(lèi)方，對(duì)照組為單純中藥或西藥治療；④文獻(xiàn)來(lái)源于醫(yī)學(xué)類(lèi)學(xué)術(shù)期刊。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型為非臨床隨機(jī)對(duì)照研究，如病案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和非臨床對(duì)照試驗(yàn)等；②治療組為桂枝湯類(lèi)方方結(jié)合西藥、針灸等非單純中藥療法；③研究?jī)?nèi)容中無(wú)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)①臨床療效評(píng)價(jià)；②心電圖ST-T療效評(píng)價(jià)；③24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖室性早搏數(shù)量；④中醫(yī)證候積分；⑤焦慮量表評(píng)分(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁量表評(píng)分(self-rating depression scale，SDS)；⑥匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評(píng)分(pittsburgh sleep quality index，PSQI)；⑦不良反應(yīng)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)研究類(lèi)型均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，需要課題組中三名不同成員按照Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目表的7項(xiàng)條目，分別對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行客觀質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的7項(xiàng)條目包括：是否為隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)、是否實(shí)施分配隱藏(選擇偏倚)、是否對(duì)患者及研究人員采用盲法(實(shí)施偏倚)、是否對(duì)結(jié)果評(píng)估人員采用盲法(測(cè)量偏倚)，是否存在結(jié)果的不完整性(隨訪(fǎng)偏倚)，是否存在選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)，其他可能產(chǎn)生偏倚的來(lái)源(其他偏倚)，若出現(xiàn)觀點(diǎn)不同，則請(qǐng)教相關(guān)專(zhuān)家后決定。每一項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均包含3個(gè)選項(xiàng)：“不明確風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”。按照標(biāo)準(zhǔn)將文獻(xiàn)質(zhì)量劃分成A、B、C等級(jí)，A級(jí)：4項(xiàng)條目評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，表明納入文獻(xiàn)低度偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量較高；B級(jí)：至少1項(xiàng)條目評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)，表明納入文獻(xiàn)有發(fā)生偏倚可能，文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)一般；C級(jí)：無(wú)條目符合低風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，表明納入文獻(xiàn)發(fā)生偏倚可能性大，文獻(xiàn)質(zhì)量低。

1.6 數(shù)據(jù)提取整個(gè)檢索過(guò)程由兩位課題研究人員各自單獨(dú)完成，檢索完成后，依據(jù)心系疾病的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，剔除不同文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的相同文獻(xiàn)。意見(jiàn)不同時(shí)請(qǐng)教專(zhuān)業(yè)人員討論后決定。最后對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的提取。通過(guò)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理，提取有效數(shù)據(jù)，錄入EXCEL表格中，有效數(shù)據(jù)包括：①納入文獻(xiàn)的基本信息：作者姓名和發(fā)表年份；②患者信息：患者樣本量大小、脫落樣本量及其原因、基礎(chǔ)疾病名稱(chēng)；③干預(yù)措施：方藥名稱(chēng)和用藥療程；④對(duì)照措施：治療方法、用法與療程；⑤主要結(jié)局指標(biāo)：本項(xiàng)研究中的臨床有效率為治愈率+顯效率+有效率；⑥次要結(jié)局指標(biāo)：心電圖ST-T療效評(píng)價(jià)、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖室性早搏數(shù)量、中醫(yī)證候積分、SAS、SDS、PSQI、不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本項(xiàng)研究所納入的數(shù)據(jù)均通過(guò)Cochrane公司的RevMan 5.4程序進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入的文獻(xiàn)研究采用異質(zhì)性檢驗(yàn)，即χ2檢驗(yàn)，若P>0.05及I2<50%，提示納入的各項(xiàng)研究之間無(wú)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若P<0.05及I2>50%，提示納入的各項(xiàng)研究存在異質(zhì)性，找出異質(zhì)性原因，若無(wú)方法學(xué)上異質(zhì)性，可選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。本項(xiàng)研究主要采用二分類(lèi)變量，選擇比值比(odds ratio，OR)選項(xiàng)，效應(yīng)量用95%置信區(qū)間(CI)表示，P< 0.05說(shuō)明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若納入的研究中，結(jié)局指標(biāo)之間有臨床異質(zhì)性，可以選取亞組分析。若有必要，可以通過(guò)敏感性分析檢測(cè)所得結(jié)局指標(biāo)的穩(wěn)定性，用 “漏斗圖”表示發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果依據(jù)檢索策略，本項(xiàng)研究初次檢索到2 561篇桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病相關(guān)文獻(xiàn)，2 560篇從中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到，1篇從Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到。經(jīng)過(guò)閱讀摘要、排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道和不同數(shù)據(jù)庫(kù)出現(xiàn)的重復(fù)文獻(xiàn)等方法，初步納入106篇相關(guān)文獻(xiàn)。仔細(xì)閱讀全文，因研究方法或結(jié)局指標(biāo)不符合要求又剔除了54篇文獻(xiàn)，最終納入52篇[3-54]相關(guān)文獻(xiàn)納入文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)情況經(jīng)過(guò)剔除不符合要求文獻(xiàn)后，最終納入的52篇文獻(xiàn)發(fā)表年份為2000年至2020年，從圖1可見(jiàn)，相關(guān)研究在2018年達(dá)到頂峰。

圖1 納入文獻(xiàn)發(fā)表情況

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)逐一對(duì)納入的52篇臨床隨機(jī)對(duì)照研究用Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目表進(jìn)行評(píng)價(jià)后，我們發(fā)現(xiàn)有2篇[8，49]可以被評(píng)為A等級(jí)，其余均為B等級(jí)。納入文獻(xiàn)均采用了隨機(jī)的方法，有22篇[8，11，17，23，25，28-29，31，34-35，37-39，41，45-46，48，51-54]描述了具體的隨機(jī)方法，其中采用隨機(jī)數(shù)字表法的文獻(xiàn)有18篇[11，17-18，23，25，28-29，31，34-35，37，39，41，45，48，52-54]，僅提出“隨機(jī)”二字但未具體描述隨機(jī)方法的文獻(xiàn)有30篇[3-7，11-12，12-16，18-19，21，22，24，26-27，30，32-33，36，40，42-44，47，49，50]。僅有2篇[8，49]文獻(xiàn)提到盲法，其余均未提及是否使用盲法。納入的文獻(xiàn)中有3篇[19，35，41]存在病例脫落的情況，數(shù)據(jù)記錄不完整，出現(xiàn)偏倚可能性較大，將其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。納入的文獻(xiàn)中有10篇[7，11，14，18，21，26，34-35，39，47]結(jié)果中未報(bào)告預(yù)設(shè)的研究指標(biāo)，將其報(bào)告偏倚評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。納入52篇文獻(xiàn)均未提及是否使用不透明容器給藥等方式實(shí)施分配隱藏，均未提及其他可能出現(xiàn)的偏倚，因此評(píng)價(jià)為“不明確風(fēng)險(xiǎn)”，具體見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 結(jié)局指標(biāo)效果分析

2.4.1 臨床療效分析 有50篇文獻(xiàn)報(bào)道了桂枝湯類(lèi)方對(duì)比常規(guī)治療心系疾病總體療效情況，其中治療組2 625例，對(duì)照組2 468例，以臨床治療有效率為結(jié)局指標(biāo)，分析結(jié)果得出治療組與對(duì)照組相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.59，I2=0%)，所以選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析。桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病的臨床有效率高于常規(guī)治療，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，OR=3.44，95%CI(2.92，4.06)，見(jiàn)圖4。

圖4 臨床療效分析

2.4.2 中醫(yī)證候積分分析 對(duì)納入的6篇文獻(xiàn)進(jìn)行中醫(yī)證候積分分析，其中治療組302例，對(duì)照組304例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.18，I2=34%，說(shuō)明納入文獻(xiàn)的結(jié)果間存在中度異質(zhì)性，但可以采用固定效應(yīng)模型分析。納入的研究合并后，結(jié)果顯示，SMD=-1.03，95%CI(-1.20，-0.86)，Z檢驗(yàn)：Z=11.81，P<0.000 01，見(jiàn)圖5，說(shuō)明治療組與對(duì)照組證候積分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，桂枝湯類(lèi)方更能有效緩解心系疾病的各種癥狀。

2.4.3 心電圖ST-T缺血性改變改善情況分析 納入的文獻(xiàn)中，有6篇分析了桂枝湯類(lèi)方對(duì)心電圖 ST-T 缺血性改變的改善情況，其中治療組345例，對(duì)照組288例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.14，I2=40%，說(shuō)明文獻(xiàn)結(jié)果存在中度異質(zhì)性，但可選用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，P<0.000 01，OR=2.47，95%CI(1.74，3.51)，見(jiàn)圖6。說(shuō)明桂枝湯類(lèi)方較常規(guī)治療更能改善心電圖ST-T缺血性改變。

圖6 心電圖ST-T缺血性改變改善情況

2.4.4 24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖頻發(fā)型室性早搏數(shù)量分析 對(duì)納入文獻(xiàn)的其中8篇進(jìn)行室性早搏數(shù)量分析，其中治療組379例，對(duì)照組378例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.21，I2=27%，說(shuō)明納入文獻(xiàn)的結(jié)果間存在異質(zhì)性可能低，因此采用固定效應(yīng)模型分析。由圖7可知，納入的研究合并后，結(jié)果顯示，SMD=-0.20，95%CI(-0.35，-0.06)，Z檢驗(yàn)：Z=2.78，P=0.005，說(shuō)明桂枝湯類(lèi)方較常規(guī)治療更能降低患者24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖頻發(fā)型室性早搏的次數(shù)。

圖7 動(dòng)態(tài)心電圖頻發(fā)型室性早搏數(shù)量分析

2.4.5 心系疾病患者SAS與SDS分析 納入的文獻(xiàn)中有5篇分析了桂枝湯類(lèi)方對(duì)比常規(guī)治療后SAS評(píng)分和SDS評(píng)分改變情況，包含治療組336例，對(duì)照組329例。

2.4.5.1 心系疾病患者SAS分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.13，I2=43%，表明納入的5項(xiàng)研究結(jié)果之間存在中度異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析。由圖8A可知，各項(xiàng)納入研究合并后，結(jié)果顯示，SMD=-6.12，95%CI(-6.97，-5.26)，Z檢驗(yàn)：Z=14.06，P< 0.000 01，提示桂枝湯類(lèi)方能有效改善患者的焦慮狀態(tài)。

2.4.5.2 心系疾病患者SDS分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.35，I2=10%，表明納入的5項(xiàng)研究之間存在低度異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。由圖8B可知，納入研究合并后結(jié)果顯示，SMD=-6.06，95%CI(-6.93，-5.19)，Z檢驗(yàn)：Z=13.70，P<0.000 01，說(shuō)明桂枝湯類(lèi)方能有效改善患者的抑郁狀態(tài)。

圖8 患者SAS評(píng)分和SDS評(píng)分森林圖

2.4.6 不寐患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評(píng)分分析 分析納入文獻(xiàn)中的4篇不寐患者PSQI評(píng)分改變情況，其中治療組310例，對(duì)照組306例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.41，I2=0%，表明納入的4項(xiàng)研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。由圖9可知，各項(xiàng)納入研究合并后，結(jié)果顯示，SMD=-1.18，95%CI(-1.35，-1.01)，Z檢驗(yàn)：Z=13.46，P<0.000 01，提示桂枝湯類(lèi)方能有效改善不寐患者的失眠癥狀。

圖9 不寐患者PSQI評(píng)分森林圖

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 有17篇相關(guān)研究報(bào)告了治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)，治療組933例，對(duì)照組932例，治療組不良反應(yīng)發(fā)生45例，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生179例。在對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，17篇納入的文獻(xiàn)結(jié)果間具有中等異質(zhì)性(Chi2=28.74，df=16，P=0.03，I2=44%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析后得出，OR=0.22，95%CI(0.15，0.30)，提示桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)治療，結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 臨床不良反應(yīng)森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析針對(duì)本文研究的主要指標(biāo)(臨床有效率)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見(jiàn)圖11。橫坐標(biāo)表示比值比(治療組：對(duì)照組)，縱坐標(biāo)表示log(OR)。結(jié)果顯示，本次納入的52篇研究分布總體呈正態(tài)分布，集中度較高，仍有少量文獻(xiàn)出現(xiàn)偏倚，但總體處于左右對(duì)稱(chēng)的形態(tài)，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚可能性小，最終所得結(jié)論可信度較高。

圖11 臨床有效率偏倚分析

3 討論

本研究對(duì)桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病的臨床療效及其相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，通過(guò)對(duì)臨床有效率、中醫(yī)證候積分、心電圖缺血性改變、室性早搏次數(shù)、焦慮抑郁情況、睡眠質(zhì)量、不良反應(yīng)多角度、多方面進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病的臨床療效良好，在改善中醫(yī)證候積分、減輕心電圖ST-T缺血性改變、減少室性早搏數(shù)量、改善心系疾病患者的焦慮抑郁情況、改善患者睡眠情況等方面優(yōu)于常規(guī)治療，無(wú)明顯不良反應(yīng)。

本次研究仍存在一定局限性。在檢索過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，關(guān)于桂枝湯類(lèi)方治療心系疾病的高質(zhì)量臨床研究數(shù)量不多，只有18篇文獻(xiàn)采用了隨機(jī)數(shù)字表法，大多數(shù)研究只提及“隨機(jī)分組”，但沒(méi)有解釋隨機(jī)分組的具體步驟，不能推斷納入研究的分組方法的正確與否。由于部分納入研究的治療組與對(duì)照組用藥類(lèi)型不同，無(wú)法使用信封或不透明容器給藥，所有文獻(xiàn)均未提及研究過(guò)程是否進(jìn)行分配隱藏，這對(duì)結(jié)局指標(biāo)會(huì)產(chǎn)生一定影響，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量產(chǎn)生影響。此外，在歸納總結(jié)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，納入的52篇文獻(xiàn)中，只有2篇提及“盲法”，其余納入文獻(xiàn)均未提及。在研究中，采用單盲或雙盲法可以有效減低研究人員及受試者主觀因素對(duì)臨床研究的干擾，并降低研究者與病人之間存在的潛在選擇偏倚，進(jìn)一步保證研究結(jié)果的客觀性和真實(shí)性，未提及“盲法”的文章中，研究人員的主觀因素未能有效清除，結(jié)局指標(biāo)的可信度降低，最終的報(bào)告可能會(huì)發(fā)生一定的偏倚。同時(shí)，在所有納入的文獻(xiàn)研究中，均欠缺遠(yuǎn)期療效的相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)，這也會(huì)對(duì)得出結(jié)果的可靠性和可信度產(chǎn)生不利影響。雖然最終發(fā)表偏倚分析提示本項(xiàng)研究可信度較高，但因納入研究的各項(xiàng)方法尚缺乏完善，發(fā)表偏倚依然存在，臨床療效被高估的可能仍然存在。本研究納入文獻(xiàn)相對(duì)較多，但均屬于單中心研究，受試者均局限于一個(gè)醫(yī)院，且樣本量普遍較小，納入文獻(xiàn)地區(qū)廣泛程度欠缺，不能規(guī)避地區(qū)、環(huán)境等因素對(duì)研究結(jié)果的影響，因此需要更多多中心、大樣本量、多地區(qū)的高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)充實(shí)此類(lèi)Meta分析。針對(duì)這些問(wèn)題，應(yīng)該對(duì)今后的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范，遵守循證醫(yī)學(xué)原則，建議多采用大樣本量、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，進(jìn)行更高級(jí)別的Meta分析。