章 鶯 劉光軍 余獻(xiàn)平 陳江華

病史摘要

現(xiàn)病史45歲男性,因“同種異體腎移植術(shù)后3年余,發(fā)熱10d”于2020-10-23入院。

患者因“慢性腎功能衰竭”于2017-09-17在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院行“左腎移植術(shù)”。術(shù)后患者長期服用“他克莫司(FK506)2～3.5 mg 2次/d、麥考酚鈉腸溶片 360～540 mg 2次/d、潑尼松片10～20 mg 1次/d”治療,血清肌酐(SCr)波動(dòng)在140～150 μmol/L,FK506血藥濃度在正常范圍內(nèi)。2020-10-13患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高達(dá)39.5℃,伴寒戰(zhàn),稍有咳嗽,無明顯咳痰,無惡心、嘔吐,無腹痛、腹瀉,無尿頻、尿急、尿痛等?；颊叻裾J(rèn)禽類、動(dòng)物、發(fā)熱病人、流感等傳染病人接觸史,否認(rèn)高危地區(qū)旅游史。至外院就診查血白細(xì)胞8.9×109/L、中性粒細(xì)胞86.9%、SCr 190 μmol/L、超敏C反應(yīng)蛋白75.8 mg/l,胸部CT檢查提示:右肺散在少許感染,右下肺結(jié)節(jié)伴空洞形成,建議抗炎治療后復(fù)查。兩肺散在多發(fā)細(xì)小結(jié)節(jié),予靜脈滴注“頭孢曲松”等藥物1周余后仍有發(fā)熱。為進(jìn)一步治療,2020-10-23因“發(fā)熱待查,腎移植術(shù)后”入院。病程中患者精神、食欲欠佳,睡眠尚可,大便正常,尿量基本正常,體重較前減輕(具體不詳)。

既往史高血壓病史數(shù)年,自行口服降壓藥物(具體不詳),近2月血壓正常,已自行停藥。2年余前因“移植腎動(dòng)脈近端重度狹窄”在我院行“移植腎動(dòng)脈支架植入術(shù)”?；橛泛图易迨窡o殊。

個(gè)人史出生于臺(tái)州市椒江區(qū),并成長和長期居住于此,工人,無疫區(qū)留居史,無禽類、動(dòng)物等接觸史。

體格檢查體溫36.8℃,脈搏113次/min,呼吸20次/min,血壓106/65 mmHg,身高168 cm,體重48.5 kg,體質(zhì)量指數(shù)17.1 kg/m2。正常面容,全身無皮疹潰瘍,淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大,肺部聽診呼吸音增粗,心臟查體未及明顯異常。移植腎區(qū)無壓痛。雙下肢無水腫。

血液檢查

血常規(guī) 白細(xì)胞7.1×109/L,中性粒細(xì)胞比例94.2%,淋巴細(xì)胞比例4.8%,血紅蛋白 115 g/L。

血生化 白蛋白 29.4 g/L,SCr 158 μmol/L,尿酸 478 μmol/l,余肝功能、血脂及電解質(zhì)正常。

炎癥指標(biāo) 超敏C反應(yīng)蛋白 78.4 mg/L,降鈣素原 0.94 ng/ml。

淋巴細(xì)胞亞群 輔助性T細(xì)胞51個(gè)/μl, 殺傷性T細(xì)胞 108個(gè)/μl,自然殺傷細(xì)胞 14個(gè)/μl,B細(xì)胞 25個(gè)/μl。

藥物濃度 FK506谷濃度2.9 ng/ml。

β-1,3-D葡聚糖<10 pg/ml,曲霉菌半乳甘露聚糖 0.14 μg/L。

外周血培養(yǎng)(需養(yǎng)、厭氧):陰性。

外周血二代測序檢測 馬爾尼菲籃狀菌(序列數(shù):18726)。

尿液檢查尿蛋白質(zhì)+,尿蛋白肌酐比值0.63 g/g,尿紅細(xì)胞 0.4/μl,尿白細(xì)胞5/μl,管型 0/μl。

影像學(xué)檢查胸部CT平掃:右肺下葉斑片結(jié)節(jié)狀軟組織影,建議結(jié)合臨床及增強(qiáng)CT檢查。兩肺多發(fā)結(jié)節(jié),右側(cè)細(xì)支氣管炎及輕度間質(zhì)性炎癥。左下肺纖維灶(圖1)。移植腎B超:移植腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后,支架局部血流通暢,移植腎內(nèi)血流灌注佳。

圖1 2020-10-26肺部CT:右肺下葉斑片結(jié)節(jié)狀軟組織影,兩肺多發(fā)結(jié)節(jié),右側(cè)細(xì)支氣管炎及輕度間質(zhì)性炎癥;左下肺纖維灶

診療分析病史特點(diǎn):(1)中年男性;(2)腎移植術(shù)后3年余;(3)長期服用免疫抑制劑;(4)淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量均偏低; (5)肺部存在病灶; (6)外院三代頭孢治療1周余效果不佳；(7)外周血二代測序結(jié)果提示馬爾尼菲籃狀菌。綜上,該患者需考慮腎移植術(shù)后合并肺部馬爾尼菲籃狀菌感染。

最后診斷(1)肺馬爾尼菲籃狀菌病;(2)同種異體腎移植術(shù)后;(3)移植腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后。

治療及隨訪患者起病前三聯(lián)抗排異方案為潑尼松片(10 mg,1次/d)、FK506(2 mg,12h/次)、麥考酚鈉腸溶片(360 mg,12h/次)。入院后停麥考酚鈉腸溶片,口服潑尼松片改為甲潑尼龍針40 mg 1次/d靜脈滴注,后逐漸減量并于2020-11-05改為潑尼松片20 mg 1次/d口服。2020-10-28根據(jù)血藥濃度將FK506減量為1 mg 12h/次。2020-10-27外周血二代測序結(jié)果回報(bào)后患者開始接受兩性霉素B針劑靜脈滴注治療,劑量從 10 mg/d逐步增至25 mg/d,2020-11-10停藥后改為伏立康唑片200 mg 12h/次口服抗真菌治療。2020-11-12出院后予潑尼松片15 mg 1次/d、FK506 0.5 mg 12h/次、麥考酚鈉腸溶片180 mg 12h/次和伏立康唑膠囊200 mg 12h/次口服治療。隨訪期間患者體溫、炎癥指標(biāo)和免疫功能等逐漸恢復(fù),肺部病灶明顯吸收好轉(zhuǎn)(圖2～4),密切監(jiān)測腎功能、FK506血藥濃度等,根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療方案。2021-05-13末次隨訪后停伏立康唑片。

圖2 2020-12-23復(fù)查肺部CT:對照前片,右肺下葉病灶氣體吸收;兩肺散在炎癥,部分較前稍吸收;兩肺少許纖維增殖灶

圖3 隨訪期間患者體溫、血常規(guī)、腎功能、血清FK506濃度及炎癥指標(biāo)變化SCr:血清肌酐;hs-CRP:超敏C反應(yīng)蛋白;FK506:他克莫司

圖4 隨訪期間患者免疫功能變化

討 論

流行病學(xué)及病原學(xué)特點(diǎn)馬爾尼菲籃狀菌,以往稱為馬爾尼菲青霉菌,是一種青霉菌屬的侵襲性深部溫度雙相致病菌,常見于東南亞地區(qū)以及中國南部地區(qū)(廣東、廣西等)[1]。最早是1956 年由Capponi等[2]首次在越南竹鼠身上分離得到的,并于1959年被正式命名。1973年報(bào)道的首例人類自然感染馬爾尼菲籃狀菌的病例,是一位患有霍奇金病的駐東南亞地區(qū)的美國大使[3]。2011年基于基因測序分類,將馬爾尼菲青霉菌正式更名為馬爾尼菲籃狀菌[4],并將其引起的深部機(jī)會(huì)性致病性真菌病稱為“馬爾尼菲籃狀菌病”。它是一種機(jī)會(huì)感染性致病菌,感染多見于免疫缺陷或免疫功能抑制者,尤其是艾滋病免疫缺陷者,若不及時(shí)診治,死亡率可高達(dá)50.6%～97%[1，5]。近年來,非艾滋病患者感染馬爾尼菲籃狀菌的例數(shù)也在逐年增加,感染的高危人群主要包括自身免疫性疾病、單基因免疫缺陷病、惡性腫瘤、造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植等患者[6-10]。迄今為止,馬爾尼菲籃狀菌已知的宿主只有人和竹鼠,是否存在其他潛在宿主仍然未知[11]。

馬爾尼菲籃狀菌在增殖過程中分為菌絲相和酵母相,酵母相分生孢子是馬爾尼菲籃狀菌的感染形式,對非特異性吞噬作用有很強(qiáng)的抵抗力[1]。人在機(jī)體免疫力低下時(shí)或合并獲得性免疫缺陷時(shí),若通過呼吸道吸入馬爾尼菲籃狀菌的孢子,則可能感染并致病。酵母相細(xì)胞通過吸附于支氣管上皮細(xì)胞,在37°C下易于生長,通過侵襲血管從而傳播擴(kuò)散至肺、肝和淋巴結(jié)等。移植患者還可能通過供體傳播途徑而感染馬爾尼菲籃狀菌[12]。

本例患者長期生活居住在江浙地區(qū),起病前無高危地區(qū)旅游史,未曾接觸過竹鼠等,此次感染的原因需考慮是否存在供體攜帶的病原菌長期潛伏在體內(nèi)的可能,但是患者病程中未行腎穿刺活檢,而且目前尚未要求對供體篩查馬爾尼菲籃狀菌這類罕見病原體,因此未能證實(shí)是否存在供體來源的感染。綜上,患者感染的原因首先考慮為長期服用免疫抑制劑導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下從而引起的機(jī)會(huì)性感染。

臨床表現(xiàn)馬爾尼菲籃狀菌感染的臨床表現(xiàn)多樣,與器官受累情況有關(guān),嚴(yán)重程度主要取決于患者的免疫狀態(tài)和診斷的時(shí)機(jī)。根據(jù)感染部位可分為局限型和播散型感染。局限型感染病灶常局限在皮膚、淋巴結(jié)或肺部,較為少見,血培養(yǎng)可為陰性;播散型感染病灶常累及多個(gè)臟器或部位,常見于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者或HIV陰性的免疫抑制患者,致死率高。播散型感染的主要臨床表現(xiàn):(1)皮膚及黏膜:臍凹樣皮疹、丘疹、結(jié)節(jié)、毛囊炎和潰瘍等[13],常累及顏面部及四肢,也可累及生殖器。(2)呼吸系統(tǒng):可累及整個(gè)呼吸道[14],表現(xiàn)為咽喉部疼痛、吞咽困難、發(fā)熱、咳嗽、胸痛及呼吸困難,可進(jìn)展為呼吸衰竭。(3)消化系統(tǒng):腹痛、腹脹、肝脾腫大,還可伴有貧血、消瘦等全身癥狀[14]。(4)淋巴系統(tǒng):淺表淋巴結(jié)腫大、肺門或縱膈淋巴結(jié)腫大、腹腔淋巴結(jié)腫大等[15]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是HIV合并馬爾尼菲籃狀菌感染的患者中新進(jìn)出現(xiàn)的臨床表現(xiàn),可表現(xiàn)為急性發(fā)作的神志不清,躁動(dòng)或抑郁等[16]。與HIV感染者相比,HIV陰性患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染時(shí),診斷所需時(shí)間更長,呼吸困難的比例更高,年齡更大,脾腫大少見[17]。

診斷及鑒別診斷馬爾尼菲籃狀菌感染的臨床表現(xiàn)缺乏顯著的特異性,給診斷帶來了一定的困難。組織或體液的真菌培養(yǎng)是診斷馬爾尼菲籃狀菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)。骨髓、皮膚和血液組織真菌培養(yǎng)的靈敏度較高,分別是100%、90%和76%[18]。但是真菌培養(yǎng)所需時(shí)間一般較長(3～14d),早期診斷困難,從而導(dǎo)致死亡率增加[19]。此外,由于患者常出現(xiàn)反復(fù)間斷的發(fā)熱,臨床上可能會(huì)給醫(yī)生產(chǎn)生治療有效的錯(cuò)覺,從而延誤診斷。所以,早期明確診斷,及早治療至關(guān)重要。目前基于病原宏基因組學(xué)的第二代測序技術(shù)可有效快速地識(shí)別馬爾尼菲籃狀菌,為診斷帶來極大便利,但在條件受限地區(qū)仍無法大力開展[20]。本例患者入院第2天我們即將血標(biāo)本送檢二代測序,2d后出結(jié)果,立即針對性制訂方案,治療效果明顯。中國病原宏基因組學(xué)第二代測序技術(shù)檢測感染病原體的臨床應(yīng)用專家共識(shí)認(rèn)為,對于臨床疑似感染的病重、病?；蛎庖咭种啤⒚庖呷毕莼颊?建議在完善傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室及分子生物學(xué)檢測的同時(shí),采集疑似感染部位的標(biāo)本進(jìn)行二代測序[21]。

由于缺乏特異性臨床表現(xiàn),在診療過程中需特別注意與其他的機(jī)會(huì)性感染相鑒別,比如結(jié)核病、組織胞漿菌病、弓形蟲病、奴卡菌病、新型隱球菌病等,此外還需與傳染性軟性疣、喉癌、淋巴瘤等相鑒別。

治療多種抗真菌治療對馬爾尼菲籃狀菌感染有效,包括兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等,氟康唑?qū)Ω腥緹o效[22]。目前尚無針對非HIV感染者,特別是移植受者感染馬爾尼菲籃狀菌的臨床指南,也缺乏大規(guī)模的臨床研究,故抗感染方案基本參照HIV感染者治療指南。治療方案選擇主要取決于疾病的嚴(yán)重程度,一般包括誘導(dǎo)和維持治療。兩性霉素B仍然是重癥馬爾尼菲籃狀菌感染的一線抗真菌方案。指南推薦,首先使用兩性霉素B 0.6～1.0 mg/kg 2周,然后改為伊曲康唑口服200 mg 12h/次持續(xù)10周,最后伊曲康唑200 mg/d 繼續(xù)治療至少持續(xù)6個(gè)月[23]?；颊呷舨贿m宜應(yīng)用兩性霉素B或伊曲康唑,也可用伏立康唑替代。本例患者治療采用了兩性霉素B治療2周,后續(xù)伏立康唑口服序貫治療6月。治療效果明顯,隨訪期間移植腎腎功能穩(wěn)定。

腎移植術(shù)后特別是術(shù)后早期合并感染是影響移植物和受者存活的重要影響因素,且起病時(shí)大多數(shù)受者都處于免疫低下或抑制狀態(tài), 因此除了抗感染治療外,免疫抑制劑的調(diào)整也至關(guān)重要。當(dāng)高度懷疑感染時(shí),若無明確的急性排異證據(jù),應(yīng)適當(dāng)下調(diào)霉酚酸或抗增生類細(xì)胞毒藥物的劑量;若是術(shù)后早期,還應(yīng)適當(dāng)下調(diào)糖皮質(zhì)激素的劑量[24],從而使抗排異與抗感染治療之間達(dá)到相對平衡。

小結(jié):馬爾尼菲籃狀菌感染是HIV患者和免疫抑制患者中重要的感染并發(fā)癥,無特異性臨床表現(xiàn),可經(jīng)血行傳播,病死率較高。組織或體液的真菌培養(yǎng)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn),二代測序檢測方法有助于早期明確診斷,兩性霉素B仍是一線治療方案。早期診斷,及早治療對預(yù)后有重要意義。