范 磊 鄧文娟 岳秉宏 潘妍婷

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，張家口市 075000，電子郵箱：fanlei713@163.com)

帕金森病和糖尿病是兩種常見的老年疾病。帕金森病是由于腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致的神經(jīng)退化疾病，患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢障礙等，非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙等。糖尿病則是因?yàn)橐葝u素分泌相對不足而出現(xiàn)高血糖癥狀的疾病。流行病學(xué)研究顯示，60%以上的帕金森病患者伴有不同程度的胰島素抵抗或糖耐量降低[1]；還有相關(guān)研究表明，帕金森病患者的腦黑質(zhì)中胰島素受體表達(dá)減少[2]。高血糖會對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損害，加速帕金森病進(jìn)程，而胰島素具有神經(jīng)保護(hù)功能，其可以通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3/絲裂原活化蛋白激酶通路途徑保護(hù)多巴胺神經(jīng)元[3]。由此可見，帕金森病可能與糖尿病存在某種關(guān)聯(lián)。

目前各國指南對帕金森病的治療意見不盡相同，其中國內(nèi)指南主要以改善患者臨床癥狀、減緩疾病進(jìn)程為主。多巴絲肼(商品名：美多巴)是一種多巴胺受體激動(dòng)劑，是治療帕金森病的常用藥品，其可以通過興奮多巴胺受體增加患者腦內(nèi)多巴胺含量，改善患者臨床癥狀，對帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀效果顯著，但對非運(yùn)動(dòng)癥狀效果有限。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)是一種與胰島素信號通路密切相關(guān)的短肽，可以誘導(dǎo)胰島素分泌，維持血糖穩(wěn)定。目前臨床上將GLP-1類似物(如利拉魯肽)用來治療糖尿病。研究顯示，中樞神經(jīng)元中存在GLP-1受體[4]，但GLP-1類似物是否可以輔助改善合并糖尿病的帕金森病患者的癥狀，尚未見大量研究報(bào)告。本研究總結(jié)合并糖尿病的帕金森病者的臨床癥狀特征，同時(shí)分析使用GLP-1類似物利拉魯肽聯(lián)合美多巴治療此類病患者的臨床效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2019年5月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的190例帕金森病患者為研究對象，根據(jù)是否合并2型糖尿病分為合并組(124例)和單純帕金森病組(66例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)合并組患者同時(shí)符合2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)年齡<80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)因腦血管意外、藥物或外傷等引起的帕金森綜合征；(2)存在癲癇或精神疾??；(3)伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙或嚴(yán)重臟器疾?。?4)惡性腫瘤、自身免疫性疾??；(5)入組前1個(gè)月使用過治療帕金森病藥物、GLP-1類似物及影響觀察指標(biāo)的藥物；(6)對本研究藥物過敏。將124例合并組患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)一步分為對照組和觀察組，每組62例。對照組和觀察組患者性別、年齡、帕金森病病程、帕金森病Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)、2型糖尿病病程及入院時(shí)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組和觀察組一般資料比較

1.2 治療方法 收集合并組和單純帕金森病組患者一般臨床資料，隨后單純帕金森病組患者給予臨床規(guī)范治療并不再參與后續(xù)研究觀察。納入后續(xù)研究的合并糖尿病的帕金森病的患者均給予健康宣教，并針對個(gè)體進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，同時(shí)給予美多巴抗帕金森病治療，以及口服二甲雙胍聯(lián)合注射胰島素控制血糖，觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽注射。藥物用法如下：美多巴片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930198)口服，初始劑量62.5 mg/次，2次/d，可視患者病情逐步增加劑量至125 mg/次，4次/d；二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023371)口服，初始劑量0.5 g/次，2次/d，可視患者血糖控制情況逐步增加劑量最大至0.85 g/次，3次/d；甘精胰島素(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20173001)睡前皮下注射，起始劑量6 U，1～2 d后根據(jù)患者的血糖控制情況進(jìn)行調(diào)整，每次調(diào)整2 U，一般總劑量不超過20 U；利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037)皮下注射，初始劑量0.6 mg/次，1次/d，觀察患者的耐受情況逐漸增量，根據(jù)血糖控制情況1周后可增加至1.2 mg/次，再1周后可增加至最大劑量1.8 mg/次。合并組患者均連續(xù)治療12周后進(jìn)行指標(biāo)收集。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 合并組和單純帕金森病組患者的一般臨床資料：包括性別、年齡、帕金森病病程、運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度、非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生情況及帕金森病綜合癥狀。運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度使用帕金森病H-Y分期進(jìn)行評價(jià)[7]，共分為Ⅰ～Ⅴ期，分期越高表示帕金森肢體運(yùn)動(dòng)癥狀越嚴(yán)重。非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生情況采用帕金森病病非運(yùn)動(dòng)癥狀篩查問卷(Non-Motor Symptoms Questionnaire,NMSQ)[8]進(jìn)行評價(jià)，包括心血管系統(tǒng)、睡眠/疲勞、情緒/認(rèn)知、知覺/幻覺、注意力/記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、性功能、其他，共9個(gè)維度，要求患者根據(jù)近1個(gè)月的情況以“是”“否”展開自評，統(tǒng)計(jì)兩組每項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率。帕金森病綜合癥狀采用統(tǒng)一帕金森病評分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS)[9]進(jìn)行評估，內(nèi)容包括患者思維、行為和情緒(UPDRSⅠ)，日常生活能力(UPDRSⅡ)，運(yùn)動(dòng)功能(UPDRSⅢ)，治療并發(fā)癥(UPDRSⅣ)，以及其他癥狀(UPDRSⅤ)，得分越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 觀察組和對照組的臨床療效：治療12周后(治療后)采用UPDRS判定臨床療效，分為顯效、有效和無效。顯效指UPDRS評分下降≥50%；有效指20%≤UPDRS評分下降<50%；無效指UPDRS評分下降<20%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 觀察組和對照組的血糖控制情況：分別于治療前后采用血糖儀(強(qiáng)生中國醫(yī)療器材有限公司，穩(wěn)悅智優(yōu)型)檢測患者空腹血糖和餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPBG)，采用酶法檢測HbA1c。

1.3.4 觀察組和對照組的帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀及其綜合癥狀：分別于治療前后，采用帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(Non-Motor Symptoms Scale,NMSS)[10]評價(jià)患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度，采用UPDRS量表評價(jià)兩組患者帕金森病綜合癥狀。NMSS共9個(gè)維度(30個(gè)條目)，從嚴(yán)重程度(0～3分)和發(fā)生頻率(1～4分)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)每一個(gè)條目，單個(gè)條目0～12分，得分越高越嚴(yán)重、越頻繁，每個(gè)條目得分=嚴(yán)重程度得分×發(fā)生頻率得分，NMSS總分0～360分。

1.3.5 觀察組和對照組的血清炎癥因子水平：分別于治療前后清晨抽取外周靜脈血5 mL，室溫放置30 min，3 000 r/min離心15 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)，試劑盒購自江萊生物，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。TNF-α正常參考范圍為≤8.10 pg/mL；IL-6正常參考范圍為≤150.33 pg/mL；CRP正常參考范圍為≤3.0 mg/mL。

1.3.6 不良反應(yīng)：記錄合并組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 合并組和與單純帕金森病組患者臨床特征的比較 合并組和與單純帕金森病組患者的性別、年齡、帕金森病病程，以及心血管系統(tǒng)、睡眠/疲勞、情緒/認(rèn)識、注意力/記憶力、其他非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；單純帕金森病組H-Y分期優(yōu)于合并組，知覺/幻覺、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、性功能的發(fā)生率低于合并組，且UPDRS評分低于合并組(均P<0.05)。見表2。

表2 合并組與單純帕金森病組患者臨床特征的比較

2.2 對照組和觀察組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為83.87%，高于對照組的66.13%(χ2=5.204，P=0.023)，觀察組療效優(yōu)于對照組(u=2.822，P=0.005)，見表3。

表3 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.3 對照組和觀察組患者治療前后血糖控制情況的比較 治療前，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平均下降，且觀察組空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平均低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 對照組和觀察組患者治療前后血糖控制情況的比較(x±s)

2.4 對照組和觀察組患者治療前后NMSS量表評分的比較 治療前，兩組患者NMSS量表各項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀評分，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，除對照組睡眠/疲勞、注意力/記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀評分外，兩組患者其余各項(xiàng)癥狀評分均下降，且觀察組NMSS量表各項(xiàng)評分均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 對照組和觀察組患者治療前后NMSS評分的比較(x±s，分)

組別n知覺/幻覺治療前治療后t值P值注意力/記憶力治療前治療后t值P值胃腸道癥狀治療前治療后t值P值對照組622.99±0.612.68±0.572.924 0.00410.31±2.829.54±1.591.873 0.06410.22±1.349.66±1.911.890 0.061觀察組623.05±0.722.34±0.625.884<0.00111.16±2.497.88±1.738.518<0.0019.69±1.857.88±1.246.399<0.001 t值0.5013.1791.779 5.5631.827 6.155P值 0.6180.002 0.078<0.001 0.070<0.001

組別n泌尿系統(tǒng)癥狀治療前治療后t值P值性功能治療前治療后t值P值其他治療前治療后t值P值對照組629.23±1.598.80±1.651.478 0.1425.32±1.453.92±1.265.739<0.00114.05±4.1512.18±3.992.558 0.012觀察組629.48±1.918.06±1.714.361<0.0015.16±1.772.87±1.507.772<0.00113.26±3.2810.14±4.374.496<0.001 t值0.7922.4520.551 4.2201.1762.714P值 0.4300.016 0.583<0.001 0.2420.008

2.5 對照組和觀察組患者治療前后UPDRS評分的比較 治療前，兩組患者UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ、UPDRSⅤ評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者各項(xiàng)評分均下降，且觀察組的評分均低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 對照組和觀察組患者治療前后UPDRS評分的比較(x±s，分)

組別nUPDRSⅣ評分治療前治療后t值P值UPDRSⅤ評分治療前治療后t值P值對照組625.09±0.754.78±0.772.271 0.02517.51±2.2316.26±3.102.577 0.011觀察組625.33±0.884.24±0.637.930<0.00118.04±4.4714.09±3.565.443<0.001 t值1.634 4.7240.8663.620P值 0.106<0.001 0.3890.019

2.6 對照組和觀察組患者治療前后炎癥因子水平的比較 治療前后兩組的CRP水平均在正常參考值范圍內(nèi)，無臨床意義。治療前，兩組患者血清TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，觀察組血清IL-6水平及兩組患者血清TNF-α水平均下降，且觀察組IL-6、TNF-α水平均低于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 對照組和觀察組患者治療前后炎癥因子水平的比較(x±s，pg/mL)

2.7 不良反應(yīng) 對照組共9例患者發(fā)生不良反應(yīng)，包括頭暈3例、惡心嘔吐2例、失眠4例；觀察組共8例患者發(fā)生不良反應(yīng)，包括頭暈2例、惡心嘔吐5例、失眠1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.072,P=0.794)。

3 討 論

帕金森病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為其是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，其典型癥狀除了震顫、動(dòng)作遲緩、肌強(qiáng)直、步態(tài)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀外，還包括非運(yùn)動(dòng)癥狀，累及心血管系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)，同時(shí)還可能出現(xiàn)睡眠、情緒、認(rèn)知等多方面障礙。多項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病會增加帕金森病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，高血糖會加重腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞損傷，加速帕金森病進(jìn)程[11-12]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分降糖藥物可以降低帕金森病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其發(fā)展速度[13]。為此，本文總結(jié)了合并2型糖尿病的帕金森病患者的臨床癥狀特點(diǎn)。結(jié)果顯示，與單純帕金森病組相比，合并組的UPDRS評分和N-Y分期更高(P<0.05)，這提示合并組患者的整體癥狀及肢體運(yùn)動(dòng)癥狀均較單純帕金森病組嚴(yán)重。非運(yùn)動(dòng)癥狀中，兩組心血管系統(tǒng)、睡眠/疲勞、情緒/認(rèn)知、注意力/記憶力以及其他癥狀無顯著差異，但合并組知覺/幻覺、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、性功能發(fā)生率高于單純帕金森病組(P<0.05)。以上結(jié)果表明，糖尿病對帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀均有顯著影響，與其他研究結(jié)果[14-15]相似。葡萄糖是腦組織的唯一直接能量來源，血糖紊亂導(dǎo)致的能量代謝障礙可以引發(fā)神經(jīng)損害。有學(xué)者認(rèn)為帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀可能與胰島素抵抗導(dǎo)致的黑質(zhì)內(nèi)胰島素受體脫敏現(xiàn)象有關(guān)[16]。對于帕金森病患者，特別是中晚期患者，非運(yùn)動(dòng)癥狀甚至比運(yùn)動(dòng)癥狀對生活具有更大的影響，但是目前臨床研究對非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)注還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，臨床用于改善帕金森病癥狀或減緩疾病進(jìn)程的藥物主要針對的也是運(yùn)動(dòng)癥狀。

基于2型糖尿病與帕金森病的密切關(guān)系，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注糖尿病藥物對帕金森病的干預(yù)作用。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，可以通過與胰島內(nèi)的相應(yīng)受體結(jié)合改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，提高胰島素的合成水平，且不會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，因而被應(yīng)用于口服二甲雙胍血糖控制不良的糖尿病患者[17]。本研究在常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上，采用利拉魯肽聯(lián)合美多巴治療合并2型糖尿病的帕金森病患者。結(jié)果顯示，治療后觀察組的空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平低于對照組，提示觀察組患者的血糖控制效果優(yōu)于對照組。在非運(yùn)動(dòng)癥狀改善方面，治療后觀察組心血管系統(tǒng)、睡眠/疲勞、情緒/認(rèn)知、知覺/幻覺、注意力/記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、性功能、其他癥狀均有較治療前改善，且評分均低于對照組(P<0.05)，而對照組僅部分癥狀的評分較治療前下降(P<0.05)；此外，治療后觀察組的UPDRS評分均較低于治療前水平和對照組，臨床療效亦優(yōu)于對照組(P<0.05)。這提示，常規(guī)降糖治療的基礎(chǔ)上給予利拉魯肽聯(lián)合美多巴治療，可更好地改善合并2型糖尿病的帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀和綜合癥狀。我們分析認(rèn)為這可能是因?yàn)?，大腦中廣泛分布GLP-1受體，利拉魯肽可以通過與海馬體、腦黑質(zhì)中的GLP-1受體相結(jié)合，通過上調(diào)環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A通路，使絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，促進(jìn)神經(jīng)元再生，增加突觸的可塑性，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[18]。已有相關(guān)研究表明，GLP-1類似物對阿爾茨海默病、帕金森病、卒中等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)知功能具有改善作用[19]。此外，GLP-1類似物利拉魯肽可以通過改善胰島功能加強(qiáng)胰島素分泌調(diào)控血糖，其降血糖作用可以減輕高血糖對神經(jīng)細(xì)胞的損害[20]。

本研究中，治療后，觀察組IL-6、TNF-α水平低于治療前水平和對照組(P<0.05)。IL-6、TNF-α水平反映的是機(jī)體的炎癥狀態(tài)，而有研究報(bào)告，炎癥因子可以激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3以及c-Jun氨基端激酶等凋亡相關(guān)信號通路，加速黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞損傷[21]。我們分析認(rèn)為，利拉魯肽的降血糖作用能有效減輕高血糖對神經(jīng)細(xì)胞的損傷，并降低炎癥因子水平，從而減輕細(xì)胞凋亡，因此改善黑質(zhì)中酪氨酸羧化酶的活性，提高多巴胺水平，改善患者的帕金森病臨床癥狀[22]。兩組患者治療前后CRP水平均在正常參考值范圍，這可能是因?yàn)镃RP是一種急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)顯著升高，但合并2型糖尿病的帕金森病患者機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，因此CRP水平仍在正常參考范圍。

綜上所述，合并2型糖尿病的帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀更嚴(yán)重，且非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生率更高。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用利拉魯肽聯(lián)合美多巴能更有效改善合并2型糖尿病的帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，獲得更好的血糖控制效果，并可減輕機(jī)體炎癥。