郭慧玲，吳 濤，薛 鋒，郭 敏，王存邦，白 海

[中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院（原蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院）全軍血液病中心，甘肅 蘭州 730050]

侵襲性自然殺傷細(xì)胞白血病 (aggressive natural killer cell leukemia，ANKL)是一種較少見的惡性血液系統(tǒng)疾病，其主要起源于自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞。在2008 年的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)淋巴與造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中，其被歸為成熟NK 細(xì)胞腫瘤。自1986 年該病被Fernandez 等[1]首次提出以來，截止2017 年，全世界英文文獻(xiàn)中僅有350 例ANKL 病例被報(bào)道[2]。近期，我科收治了1 例ANKL 患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

病例：患者為43 歲女性，已婚，因“乏力伴全身皮膚瘀斑2 周，加重3 d”收治入我院?；颊? 個(gè)月前在無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5 ℃，并出現(xiàn)右下腹痛，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部CT 檢查，結(jié)果示“胰腺飽滿，胰腺周圍脂肪間隙模糊，符合急性胰腺炎征象”，遂被診斷為“急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)”。經(jīng)住院治療后患者的癥狀緩解，但出院后上述癥狀仍有間斷發(fā)作。2 周前患者出現(xiàn)乏力伴全身皮膚瘀斑，遂至我院門診就診，查血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.65×109/L，淋巴細(xì)胞百分比77.5%，血紅蛋白78 g/L，血小板計(jì)數(shù)10×109/L，遂收入我科進(jìn)一步診治。近1 個(gè)月，患者體重減輕10 kg。患者入院查體示，體溫39 ℃，血壓94/64 mmHg，貧血貌，全身皮膚、黏膜可見散在瘀點(diǎn)、瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)腫大未觸及；咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大；全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。腹部B 超未見異常。復(fù)查血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.10×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.10×109/L，血紅蛋白54 g/L，平均血細(xì)胞比容82.3 fL，血小板計(jì)數(shù)1×109/L；出凝血指標(biāo)檢測示，活化部分凝血活酶時(shí)間59.5 s(參考范圍20.0～35.0 s)，凝血活酶時(shí)間44.8 s(參考范圍14.0～25.0 s)，纖維蛋白原0.91 g/L(參考范圍1.800～3.500 g/L)，D-二聚體9.27 mg/L(參考范圍0～0.55 mg/L)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物29.90 μg/mL(參考范圍0～5 μg/mL)；免疫全項(xiàng)檢查示，補(bǔ)體C362.5 mg/dL(1 mg/dL=10 mg/L)，補(bǔ)體C445.5 mg/dL，C 反應(yīng)蛋白17.70 mg/dL；生化指標(biāo)檢查結(jié)果示，β2微球蛋白4.57 mg/L，乳酸脫氫酶2 847 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶391 IU/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶57 IU/L，白蛋白22.0 g/L，三酰甘油5.18 mmol/L，血清鐵蛋白>40 000.0 μg/L；EB 病毒VCA 抗體IgG 弱陽性。骨髓穿刺活檢(骨穿)提示粒系受抑，紅、巨兩系增生，不典型淋巴細(xì)胞占26%，骨髓象見少數(shù)吞噬細(xì)胞。外周血涂片檢查示，全片共見36 個(gè)白細(xì)胞，中性分葉核12 個(gè)，成熟淋巴細(xì)胞占24 個(gè)。免疫分型檢查，在CD45/SSC 點(diǎn)圖上設(shè)門分析，淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的46.5%，比例增高，其中CD3-CD56+CD16-細(xì)胞約占淋巴細(xì)胞的42%，同時(shí)表達(dá)CD2、CD7、CD38、CD94，考慮為免疫表型異常的NK 細(xì)胞；原始區(qū)域細(xì)胞約占有核細(xì)胞的0.1%，分布散在，其中CD34+細(xì)胞約占0.03%，髓系細(xì)胞約占有核細(xì)胞的13.4%，比例明顯降低，未見明顯發(fā)育異常。骨髓活檢示，骨髓增生大致正常，淋巴細(xì)胞比例增高伴形態(tài)異型。染色體核型檢查提示，染色體未見分裂象。予患者行PET-CT 檢查，結(jié)果提示，胰腺及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)氟代脫氧葡萄糖代謝異常增高，考慮自身免疫性胰腺炎可能；需與彌漫性胰腺癌并腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鑒別，建議行IgG4檢測或胰腺穿刺活檢。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示，患者IgG4陰性。根據(jù)患者的病史及各項(xiàng)檢查結(jié)果綜合分析，明確診斷為，①侵襲性NK 細(xì)胞白血病；②噬血細(xì)胞綜合征。給予患者VEAP 方案(長春瑞濱+依托泊甙+阿糖胞苷+強(qiáng)的松)聯(lián)合化療(第一次化療)后，其三系明顯上升。23 d 后給予氨甲蝶呤3.5 g+長春新堿+強(qiáng)的松方案化療 (第二次化療)，同時(shí)給予亞葉酸鈣(大劑量氨甲蝶呤解毒劑)解毒后，再次行骨穿，結(jié)果顯示，患者的不典型淋巴細(xì)胞下降至7.2%，血常規(guī)結(jié)果示其白細(xì)胞及血小板正常，提示患者疾病部分緩解。47 d 后復(fù)查骨穿，結(jié)果提示不典型淋巴細(xì)胞占7.2%。給予患者VELP 方案 (長春瑞濱+依托泊甙+門冬酰胺酶+強(qiáng)的松)聯(lián)合化療(第三次化療)，復(fù)查血常規(guī)提示三系細(xì)胞逐漸上升。67 d 后患者再次入院，復(fù)查骨穿結(jié)果提示淋巴細(xì)胞受抑，NK 細(xì)胞白血病治療后骨髓象，遂繼續(xù)給予VELP 方案治療(第四次化療)，同時(shí)建議患者行人類白細(xì)胞抗原配型，擇期行異基因外周血干細(xì)胞移植。91 d 后，患者于化療間歇期病情反復(fù)，再次入院，再次給予VELP 方案治療(第五次化療)，病情緩解，復(fù)查血常規(guī)有所上升后出院。147 d 后，患者的病情惡化，再次前來我院，給予VELP+環(huán)孢素聯(lián)合治療(第六次化療)，其病情仍進(jìn)展迅速，予對癥治療后，患者自動(dòng)出院。

討論：ANKL 在臨床上比較罕見，是一種侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快，短期內(nèi)易合并多種器官衰竭導(dǎo)致患者死亡的疾病。其發(fā)病區(qū)域以亞洲居多，而近年來的報(bào)道顯示，高加索及拉丁美洲地區(qū)的ANKL 的病例數(shù)也逐漸增多[3]。Ishida 等[4]對日本及韓國的34 例ANKL 患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病年齡可分為2 個(gè)高峰，青少年是一個(gè)主要發(fā)病群體，發(fā)病高峰年齡多為20 多歲，男性與女性的發(fā)病率幾乎相同；第二個(gè)主要發(fā)病群體則是50～70 歲的老年群體，其中發(fā)病以男性居多，以上2 個(gè)發(fā)病高峰人群中的患者被確診后中位生存期僅不到3 個(gè)月。ANKL 的發(fā)病與EB 病毒感染有密切聯(lián)系。目前，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的ANKL 診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷主要是依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及細(xì)胞形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)特征。ANKL 患者的臨床特征包括發(fā)熱、黃疸、肝脾腫大、肝功能不全、彌散性血管內(nèi)凝血，部分患者還可出現(xiàn)淋巴結(jié)病或胸腹水；腫瘤細(xì)胞在形態(tài)上更接近于大顆粒細(xì)胞，有時(shí)為多形的細(xì)胞；免疫表型為CD2+，表面CD3-，細(xì)胞質(zhì)CD3+、CD16+和CD56+，缺乏髓樣和B 細(xì)胞標(biāo)志；可伴有EB 病毒感染；無特異性染色體異常[3,5]。另外，結(jié)合本例患者的全血細(xì)胞減少、纖維蛋白原降低、鐵蛋白升高等臨床表現(xiàn)以及骨髓象特征，可診斷為噬血細(xì)胞綜合征[6]。

AP 是胰酶在胰腺內(nèi)被激活后引起胰腺組織自身消化的化學(xué)性炎癥[7]。劉吟等[8]檢測了164 例發(fā)病24 h 內(nèi)確診AP患者的外周血NK 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，CD3-CDl6+CD56+NK 細(xì)胞的百分比及細(xì)胞計(jì)數(shù)與AP 的嚴(yán)重程度相關(guān)，提示NK 細(xì)胞在AP 病程中也發(fā)揮了非常重要的作用。劉志寧等[9]檢測了86例初診AP 患者外周血中的NK 及NK T 細(xì)胞水平后發(fā)現(xiàn)，NK T 細(xì)胞顯示出了初診時(shí)明顯減少，治療1 周后升高，2 周后回復(fù)正常的規(guī)律。而近年研究發(fā)現(xiàn)，核因子kB 途徑是NK T 細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵途徑，許多與AP 關(guān)系密切的炎癥因子的基因啟動(dòng)子上都有其結(jié)合位點(diǎn)，而這些炎癥因子又可刺激Jauns 激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 (Janus kinasessignal transducer and activators of transcriptions，JAK/STAT) 信號通路激活[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素10 在ANKL 患者JAKSTAT 通路上游激活中起著重要作用[11]。本例患者在發(fā)病前2 周有AP 病史，當(dāng)時(shí)血常規(guī)及血尿淀粉酶數(shù)據(jù)無法查及，而經(jīng)治療后其病情遷延不愈，隨后患者被診斷為ANKL，且入院后PET-CT 檢查提示胰腺存在炎癥，這極有可能與炎癥因子及JAK-STAT 通路的突變有關(guān)。

ANKL 是一種少見且侵襲性很強(qiáng)的疾病，患者對經(jīng)典化療方案的治療反應(yīng)很差，而以L-天冬酰胺酶為主導(dǎo)的SMILE 方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷及L-天冬酰胺酶)，AspaMetDex 方案(L-天冬酰胺酶、甲氨蝶呤及地塞米松)或VIDL 方案(依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、地塞米松及L-天冬酰胺酶) 等治療有一定療效，但患者預(yù)后仍較差。異基因造血干細(xì)胞移植可改善ANKL 患者的預(yù)后，適當(dāng)延長其生存期[11]。臨床醫(yī)師應(yīng)該提高對此病的認(rèn)識，以防止漏診、誤診。