盧恩仕，謝雁鳴，王志飛*，劉祖發(fā)，呂 朗，范海偉

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100102；3.中國(guó)人民大學(xué) 統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872；4.江西青峰藥業(yè)有限公司，江西 贛州 341008)

細(xì)菌性痢疾作為急性腸道傳染性疾病[1]，以兒童及青少年多見(jiàn)，嚴(yán)重者可并發(fā)中毒性腦病或中毒性休克，極大的危害了兒童及青少年的健康。細(xì)菌性痢疾屬中醫(yī)的“痢疾”范疇[2]，臨床以濕熱痢為主，喜炎平注射液作為穿心蓮提取物，具有清熱燥濕、止痢的功效[3]，在細(xì)菌性痢疾的治療中發(fā)揮了重要作用。臨床治療細(xì)菌性痢疾藥物種類及聯(lián)合用藥方案眾多，但目前仍未對(duì)其進(jìn)行廣泛而系統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘及規(guī)律分析。本研究基于Tabu 搜索算法及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析真實(shí)世界喜炎平注射液[4-5]治療細(xì)菌性痢疾的聯(lián)合用藥規(guī)律，為臨床核心用藥方案的建立提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

采用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所建立的全國(guó)三級(jí)甲等醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital information system，HIS）的數(shù)據(jù)集成數(shù)據(jù)庫(kù)[6]，從29 家醫(yī)院中提取患者信息包括其基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實(shí)驗(yàn)室檢查信息等。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

提取HIS 數(shù)據(jù)庫(kù)中出院診斷為細(xì)菌性痢疾且至少使用過(guò)一次喜炎平注射液的患者157 例，除信息缺失者外，對(duì)所提取的患者的年齡、性別及聯(lián)合用藥信息進(jìn)行系統(tǒng)分析。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

為便于分析，將源于多家醫(yī)院的喜炎平注射液治療的細(xì)菌性痢疾患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，編碼規(guī)則是：采用第十次修訂版的國(guó)際疾病分類（International classification of diseases，ICD）編碼對(duì)疾病診斷信息進(jìn)行編碼，采用醫(yī)保編碼對(duì)中成藥名稱編碼，采用藥物的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類法（Anatomical therapeutic chemical, ATC）編碼生物藥及化學(xué)藥名稱。對(duì)患者35 項(xiàng)信息利用人工智能（Artificial intelligence，AI）智能化匹配及人工審核的方法進(jìn)行通用編碼。

1.4 分析方法

本研究采用Tabu 搜索算法。其遵循的標(biāo)準(zhǔn)是：如果構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的所有節(jié)點(diǎn)集合中，存在一個(gè)使節(jié)點(diǎn)的截面組內(nèi)方差和最小的節(jié)點(diǎn)子集，那么Tabu 搜索算法就把該子集分為一組。其優(yōu)勢(shì)為通過(guò)人為的設(shè)定分類數(shù)，從而克服因劃分不均勻而導(dǎo)致嚴(yán)重不平衡的節(jié)點(diǎn)分配等問(wèn)題[7]。

Tabu 搜索算法實(shí)現(xiàn)了從整體網(wǎng)絡(luò)到子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)）的劃分，同時(shí)計(jì)算出以不同子網(wǎng)絡(luò)為元素的密度矩陣。通過(guò)與整體網(wǎng)絡(luò)的密度取值比較，設(shè)定密度矩陣中大于整體網(wǎng)絡(luò)密度取值的元素為1，反之為0，則可將密度矩陣轉(zhuǎn)換為不同子網(wǎng)絡(luò)的二值關(guān)系矩陣。關(guān)系矩陣中，1 表示不同子網(wǎng)絡(luò)間存在關(guān)系，0 表示不存在關(guān)系。

因此，子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)）間關(guān)系的界定方法如下：

Step1：利用Tabu 搜索算法獲得子網(wǎng)絡(luò)及密度矩陣；

Step2：計(jì)算整體網(wǎng)絡(luò)的密度；

Step3：以整體網(wǎng)絡(luò)為參照，將密度矩陣轉(zhuǎn)化為關(guān)系矩陣（轉(zhuǎn)化原則為：將其中大于整體網(wǎng)絡(luò)密度取值的元素設(shè)為1，反之為0）；

Step4：不同子網(wǎng)絡(luò)間關(guān)系由矩陣法或社群圖來(lái)展示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

本次研究共納入全國(guó)29 家三甲醫(yī)院的157 例細(xì)菌性痢疾患者，其中，54 例男性，49 例女性，54 例性別缺失。年齡均值為6.13 歲，中位數(shù)2.00 歲，1 ～3 歲占比最多（61.15%）。

2.2 核心聯(lián)用中西藥

本研究納入全部藥物共98 種，以下用藥頻次表中只列出頻次大于5 的藥物，核心聯(lián)用西藥頻次前6位的分別為頭孢米諾、維生素類、氨溴索、布洛芬、頭孢噻肟、青霉素，其中，聯(lián)用最多的為抗菌類藥物，如頭孢米諾、青霉素、阿莫西林、左氧氟沙星等，見(jiàn)表1。

表1 核心聯(lián)用中西藥用藥頻次Tab. 1 Frequency of core combination of Chinese and western medicine

經(jīng)分析將98 種中西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)可劃分成30 個(gè)子結(jié)構(gòu)，即30 個(gè)中西藥子群，見(jiàn)表2。

表2 中西藥用藥子群Tab. 2 Subgroup structure of Chinese and western medicine

由關(guān)系矩陣、整體網(wǎng)絡(luò)密度和子網(wǎng)絡(luò)密度矩陣，可以得到上述30 種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，這30個(gè)子結(jié)構(gòu)間結(jié)構(gòu)關(guān)系較為緊密，結(jié)果如圖1所示。

子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系狀態(tài)主要由圖1 展示。其中編號(hào)為5、10、18、24、26 等子結(jié)構(gòu)與其它子結(jié)構(gòu)的聯(lián)系最多。說(shuō)明編號(hào)為5（布洛芬、青霉素、青霉素＋含β－內(nèi)酰胺酶抑制劑類的復(fù)方、磷肌酸、地塞米松）、10（氨溴索）、18（頭孢米諾）、19（蒙脫石散制劑）、24（維生素類）、26（對(duì)乙酰氨基酚＋與非安定藥的復(fù)方）等子結(jié)構(gòu)所含的藥物仍然與其它子結(jié)構(gòu)中的藥物存在聯(lián)系。這一結(jié)構(gòu)關(guān)系即展示了不同子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系，又表明了所屬不同子結(jié)構(gòu)的藥物間依舊存在著某些關(guān)聯(lián)。對(duì)上述關(guān)系進(jìn)行挖掘及利用，可以為藥物聯(lián)合使用、藥物出發(fā)的研發(fā)提供指導(dǎo)和借鑒，子群的子網(wǎng)展開(kāi)，見(jiàn)圖2。

圖1 中西藥用藥子群結(jié)構(gòu)關(guān)系圖Fig. 1 Structure relationship of Chinese western medicine subgroups

圖2 中西藥用藥子網(wǎng)展開(kāi)圖Fig. 2 Subnet expansion of Chinese western medicine

2.3 核心聯(lián)用西藥

本研究納入西藥共85 種，以下藥物頻次表中只列出頻數(shù)大于5 的藥物，見(jiàn)表3。

表3 核心聯(lián)用西藥頻次Tab. 3 Frequency of western medicine for core combination

經(jīng)分析，將85 種西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)劃分為25 個(gè)子結(jié)構(gòu)，即25 個(gè)西藥子群，具體劃分結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 西藥用藥子群情況分布Tab. 4 Distribution of drug subgroups of western medicine

由關(guān)系矩陣、整體網(wǎng)絡(luò)密度和子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)）密度矩陣，可以得到上述25 種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號(hào)為2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24 和25 的子結(jié)構(gòu)間結(jié)構(gòu)關(guān)系聯(lián)系較為緊密，而編號(hào)為1 的子結(jié)構(gòu)間表現(xiàn)為孤立的狀態(tài)，見(jiàn)圖2。

由圖3 可知，編號(hào)為2、11、12、19 等子結(jié)構(gòu)，其與其它子結(jié)構(gòu)的聯(lián)系最多。說(shuō)明編號(hào)為2（維生素類）、11（頭孢米諾、維生素C）、12（青霉素、青霉素＋含β－內(nèi)酰胺酶抑制劑類的復(fù)方）、19（氨溴索、布洛芬、頭孢噻肟、磷肌酸）等子結(jié)構(gòu)所含的藥物和其它子結(jié)構(gòu)中的藥物存在著聯(lián)系。另外，圖3 也展示出編號(hào)為1 的子結(jié)構(gòu)與其它子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系的孤立狀態(tài)。孤立狀態(tài)表明，基于現(xiàn)在的信息數(shù)據(jù)，編號(hào)為1的子結(jié)構(gòu)中所包含的藥物沒(méi)有與其它子結(jié)構(gòu)中的藥物合并使用的情況，因此，對(duì)臨床聯(lián)合用藥的指導(dǎo)性意義不大，子群的子網(wǎng)展開(kāi)見(jiàn)圖4。

圖3 西藥用藥子群結(jié)構(gòu)關(guān)系圖Fig. 3 Structural relationship of western medicine subgroups

圖4 西藥用藥子網(wǎng)展開(kāi)圖Fig. 4 Subnet expansion of western medicine

2.4 核心聯(lián)用中藥

本研究納入中藥共12 種，頻次前4 位的分別為復(fù)方黃連素片、蒙脫石散制劑、復(fù)方紫草油、藍(lán)芩口服液，充分發(fā)揮了中藥清熱燥濕、涼血止痢的作用優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)表5。

表5 核心聯(lián)用中藥頻次Tab. 5 Frequency of core combined use of traditional Chinese medicine

經(jīng)分析，將12 種中藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)劃分成5 個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱為5 個(gè)中藥子群，具體劃分結(jié)果可見(jiàn)表6。

表6 中藥用藥子群情況分布Tab. 6 Distribution of traditional Chinese medicine use subgroups

由關(guān)系矩陣、整體網(wǎng)絡(luò)密度及子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)）密度矩陣，可以得到上述5 種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號(hào)為1、4 和5 的子結(jié)構(gòu)間結(jié)構(gòu)關(guān)系較為緊密，而編號(hào)為2 和3 的子結(jié)構(gòu)間表現(xiàn)為孤立的狀態(tài)，見(jiàn)圖5。

圖5 中藥子群結(jié)構(gòu)關(guān)系圖Fig. 5 Structure relationship of traditional Chinese medicine subgroup

由圖5 可知，編號(hào)為1、4 和5 子結(jié)構(gòu)之間有聯(lián)系。說(shuō)明編號(hào)為1（復(fù)方黃連素片、當(dāng)歸補(bǔ)血口服液）、4（金蕎麥片、強(qiáng)力枇杷露）和5（蒙脫石散制劑）子結(jié)構(gòu)之間中的藥物存在聯(lián)系。另外，圖5 也展示出編號(hào)為2、3 的子結(jié)構(gòu)與其它子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系的孤立狀態(tài)。孤立狀態(tài)表明，基于現(xiàn)在的信息數(shù)據(jù)，不存在對(duì)應(yīng)藥物的組合與其它子結(jié)構(gòu)中藥物合并使用的情況，即使有這種情況也可能性很小。因此，對(duì)新藥物組合或藥物處方的提出指導(dǎo)性意義不大，子群子網(wǎng)展開(kāi)見(jiàn)圖6。

圖6 中藥子網(wǎng)展開(kāi)圖Fig. 6 Subnet expansion diagram of traditonal Chinese medicine

2.5 常見(jiàn)聯(lián)合用藥方案

由核心聯(lián)用藥物的子群中提取了喜炎平注射液治療細(xì)菌性痢疾的臨床常見(jiàn)聯(lián)用藥物方案，并按照聯(lián)合1 種、2 種及3 種以上藥物的順序依次排序，從中發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液臨床常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案為：與1種藥物聯(lián)合時(shí)，常見(jiàn)于與頭孢米諾、維生素類、氨溴索、對(duì)乙酰氨基酚、蒙脫石散制劑、青霉素聯(lián)用。與2 種藥物的聯(lián)合用藥方案常見(jiàn)于：頭孢米諾、維生素C 聯(lián)用；對(duì)乙酰氨基酚、賴氨匹林聯(lián)用；復(fù)方黃連素片、當(dāng)歸補(bǔ)血口服液聯(lián)用。與3 種及以上藥物聯(lián)用時(shí)，常見(jiàn)聯(lián)用方案有：氨溴索、布洛芬、頭孢噻肟、磷肌酸聯(lián)用；賴氨匹林、布地奈德、免疫增強(qiáng)劑、異丙托溴銨聯(lián)用；布洛芬、青霉素、磷肌酸、地塞米松聯(lián)合用藥；阿莫西林、拉氧頭孢、布地奈德、免疫增強(qiáng)劑、異丙托溴銨聯(lián)用；復(fù)方紫草油、藍(lán)芩口服液、腫痛安膠囊、消炎止痛膏、穿心蓮制劑聯(lián)用，見(jiàn)表7。

表7 臨床常見(jiàn)聯(lián)合用藥方案Tab. 7 Common clinical combination regimens

3 討論

喜炎平注射液作為穿心蓮提取物[8]，具有清熱解毒、涼血止痢的功效，對(duì)細(xì)菌性痢疾具有良好的治療效果，符合相關(guān)診療[9]推薦。本研究從全國(guó)29 家醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)庫(kù)中提取使用喜炎平注射液治療的157 例細(xì)菌性痢疾患者信息，發(fā)現(xiàn)患者年齡均值為6.13 歲，以1 ～ 3 歲占比最多（61.15%），可見(jiàn)細(xì)菌性痢疾發(fā)病群體以兒童為主。喜炎平注射液治療細(xì)菌性痢疾常與西藥抗菌類、解熱鎮(zhèn)痛類、維生素類、止咳祛痰類藥物聯(lián)用，這與臨床診療指南相吻合[10-11]。其中，頭孢米諾為最常見(jiàn)的聯(lián)用藥物，研究表明，頭孢菌素類作為β-內(nèi)酰胺類抗生素除基本抗菌作用外[12]，其頭霉素在透白菌素母核7-α 碳位上為甲基取代而成，這一結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)一步減弱了β－內(nèi)酰胺酶對(duì)β內(nèi)酰胺環(huán)的破壞，起到更好的抗菌效果。細(xì)菌性痢疾致病菌對(duì)頭孢類及青霉素類抗生素敏感，而頭孢類更是兒童菌痢的首選藥物[13]。

維生素類藥物可促進(jìn)胃腸黏膜修復(fù)，減輕腹瀉[14-15]。布洛芬能夠使前列腺素的合成以及腫瘤壞死因子-α 等細(xì)胞因子的釋放得到抑制[16]，減輕患者發(fā)熱、腹痛等癥狀。地塞米松則可以抑制炎性細(xì)胞的趨化效應(yīng)，使炎性介質(zhì)釋放減少[17]，并具有抗毒素作用，使機(jī)體對(duì)各種內(nèi)毒素的反應(yīng)有所緩解[18]，諸藥聯(lián)用，有利于加強(qiáng)抗菌作用并減輕臨床癥狀。

喜炎平注射液治療細(xì)菌性痢疾，聯(lián)用前4 位的中藥分別為復(fù)方黃連素片、蒙脫石散制劑、復(fù)方紫草油及藍(lán)芩口服液。復(fù)方黃連素片具有清熱燥濕止痢的功效，除此之外黃連素還具有廣譜抗菌作用[19]，能有效抑制痢疾桿菌，加強(qiáng)抗菌效果，充分發(fā)揮中藥清熱燥濕、涼血止痢的作用優(yōu)勢(shì)[20]。

在核心聯(lián)用方案中，合并呼吸道感染時(shí)的常見(jiàn)聯(lián)用方案為：氨溴索、布洛芬、頭孢噻肟、磷肌酸聯(lián)合用藥，氨溴索具有溶解黏痰、抑制炎性介質(zhì)、松弛氣道平滑肌的作用[21]，為最常聯(lián)用的化痰類藥物。肺與大腸相表里[22]，大腸傳導(dǎo)失司，日久則會(huì)耗傷肺氣，使肺失于宣發(fā)肅降，肺失于宣發(fā)肅降進(jìn)一步影響大腸的傳導(dǎo)功能，使得氣血運(yùn)行不暢，病情復(fù)雜難愈。因此在痢疾治療過(guò)程中應(yīng)注意補(bǔ)益肺氣，通暢肺氣，使氣血調(diào)和、津液輸布，有利于提高細(xì)菌性痢疾的臨床治愈率。

4 結(jié)論

本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析喜炎平注射液治療細(xì)菌性痢疾的聯(lián)合用藥規(guī)律，為臨床優(yōu)化治療方案起到借鑒作用。但不足之處在于，臨床研究過(guò)程較為復(fù)雜，容易出現(xiàn)混雜因素較多，數(shù)據(jù)重復(fù)、缺失及不平衡等問(wèn)題，除此外本研究樣本量相對(duì)有限，結(jié)論可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證，因此研究中的核心聯(lián)用藥物方案僅供臨床參考。