薛 莉 李 靖 李 偉 瞿 偉

(江蘇省南通市中醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 南通 226001)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是因慢性高血糖所致代謝紊亂性疾病，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降。早期DN也稱持續(xù)微量白蛋白尿期，腎小球系膜基質(zhì)、基膜明顯增寬增厚，可見結(jié)節(jié)或彌漫腎小球硬化改變[1]。西醫(yī)多采用限制蛋白攝入、控制血糖、抗纖維化、糾正代謝紊亂等對癥治療，以阻止早期DN尿微量白蛋白的形成，但目前尚無療效確切的西醫(yī)治療方法[2]。DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“尿濁”等范疇，脾腎虧虛為主，瘀血阻滯貫穿始終，益氣養(yǎng)陰活血為基本治療方法[3]。降糖精為江蘇省南通市中醫(yī)院自制中藥制劑，治療早期DN療效肯定[4]。DN最主要病理特點(diǎn)為腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多、腎間質(zhì)纖維化，抑制腎纖維化相關(guān)生長因子是治療的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[5-6]。2019年1月—2021年1月，我們采用降糖精顆粒聯(lián)合厄貝沙坦片治療DN氣陰兩虛夾瘀證患者52例，并與厄貝沙坦片治療48例對照，觀察臨床療效及對腎纖維化相關(guān)生長因子和腎功能的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部108例均為江蘇省南通市中醫(yī)院腎內(nèi)科門診(72例)及住院(36例)治療的早期DN氣陰兩虛夾瘀證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組54例。治療組退出2例，對照組退出6例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為2型糖尿病，糖尿病腎病Mogensen[8]分期為Ⅲ期，24 h尿微量白蛋白尿排泄率(UAER)20～200 μg/min。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[9]、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(2012版)》[10]氣陰兩虛夾瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰膝痠軟，口干咽燥，神疲乏力；次癥：氣短懶言，面色晦黯，心煩心悸，大便溏??；舌脈：舌黯淡或有瘀斑，苔少或剝脫，脈細(xì)無力或脈澀不利。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合早期DN Ⅲ期中西醫(yī)診斷及氣陰兩虛夾瘀證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡40～72歲；③告知研究事項(xiàng)后，患者或家屬簽署知情同意書；④本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重的造血功能障礙及心、肝、腦等臟器功能不全者；②非糖尿病所致腎臟功能損傷者；③妊娠期或哺乳期婦女；④伴有高滲性昏迷、嚴(yán)重低血糖及糖尿病(DM)酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者；⑤對本次研究藥物過敏者。

1.2.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，未遵醫(yī)規(guī)范服藥者；②因各種原因中途退出或因治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)中斷治療者；③資料不全影響療效評定者。

1.3 治療方法 2組均根據(jù)《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》[7]給予基礎(chǔ)治療，包括飲食管理(優(yōu)質(zhì)蛋白、低脂以及低鹽飲食)、健康行為(戒煙戒酒、適量運(yùn)動(dòng))、控制血糖(口服降糖藥物或皮下注射胰島素)等。

1.3.1 對照組 予厄貝沙坦片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130049]0.15 g，每日1次口服，連續(xù)8周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予降糖精顆粒(藥物組成：黃芪、制黃精、薏苡仁、葛根、山藥、生山楂、水蛭、芥子。江蘇省南通市中醫(yī)院制劑室制備，蘇藥制字Z04001366)10 g，每日3次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療前后中醫(yī)證候評分、腎纖維化相關(guān)生長因子及腎功能相關(guān)指標(biāo)。①中醫(yī)證候評分。參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》[9]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(2012版)》[10]，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度，主癥(腰膝痠軟、口干咽燥、神疲乏力)賦值0、2、4、6分，次癥(氣短懶言、面色晦黯、心煩心悸、大便溏薄)賦值0、1、2、3分，舌脈不計(jì)分，總分0～30分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。②腎纖維化相關(guān)生長因子指標(biāo)。2組治療前后均清晨空腹抽肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血小板衍化生長因子β(PDGF-β)含量。試劑盒均購自北京百奧萊博科技有限公司。③腎功能相關(guān)指標(biāo)。收集24 h患者尿液，采用免疫比濁法檢測尿微量白蛋白(UmAlb)、UAER；采集空腹肘靜脈血，采用ELISA法檢測血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)。試劑盒均購自北京晶美生物工程有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(2012版)》[10]，以中醫(yī)證候減分率、UAER降低率判定療效?；局斡号R床癥狀或體征消失，中醫(yī)證候減分率≥95%，UAER降低率≥70%；顯效：臨床癥狀或體征明顯改善，95%>中醫(yī)證候減分率≥70%，70%>UAER降低率≥50%；有效：臨床癥狀或體征有改善，70%>中醫(yī)證候減分率≥30%，50%>UAER降低率≥30%；無效：臨床癥狀或體征未緩解甚至加重，中醫(yī)證候減分率<30%，UAER降低率<30%。減分率(或降低率)=(治療前數(shù)值-治療后數(shù)值)/治療前數(shù)值×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較 例

由表2可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表3可見，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平比較 見表4。

由表4可見，治療后2組血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

表4 2組治療前后血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平比較

2.4 2組治療前后UmAlb、UAER、Cr、BUN比較 見表5。

表5 2組治療前后UmAlb、UAER、Cr、BUN比較

由表5可見，治療后2組UmAlb、UAER、Cr、BUN均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

3 討論

2019年，我國糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.164億，DN是臨床常見糖尿病微血并發(fā)癥，約占糖尿病30%～40%[11]。早期DN患者臨床主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增加或正常，尿微量蛋白水平升高，控制微量蛋白尿持續(xù)性升高，能夠預(yù)防腎功能進(jìn)一步損傷。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采取控制蛋白質(zhì)攝入、免疫抑制、抗炎、抗氧化、控制血糖和血壓等對癥治療，效果不太理想，且長期服用西藥存在一定的毒副作用，西醫(yī)治療DN整體遇到一個(gè)“瓶頸期”[12]。

DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“關(guān)格”“水腫”“尿濁”等范疇。唐·王燾《外臺(tái)秘要》引《古今錄驗(yàn)》之“渴而飲水多，小便數(shù)，無脂，似麩片甜者，皆是消渴病也”，清·李用粹《證治匯補(bǔ)》之“既關(guān)且格，必小便不通”，宋·王懷隱《太平圣惠方》之“飲水隨飲便下，小便味甘而白濁，腰腿消瘦者，腎痟也”，均可見DN的典型特征。宋·趙佶《圣濟(jì)總錄》之“消渴病久，腎氣受傷……腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利”，清·李用粹《證治匯補(bǔ)》之“濁邪壅塞三焦，正氣不得升降，所以關(guān)應(yīng)下而小便閉”，隋·巢元方《諸病源候論》之“關(guān)格者……陰陽氣不和，榮衛(wèi)不通故也”，說明氣陰兩虛、腎氣不固是DN發(fā)病的根本，瘀血阻絡(luò)為其病理產(chǎn)物。治病必求其本，益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為治療根本原則[13]。降糖精顆粒中，黃芪性溫，味甘，補(bǔ)氣升陽，益衛(wèi)固表，利水消腫，為君藥。制黃精性平，味甘，滋腎潤肺，補(bǔ)脾益氣，薏苡仁性寒，味微淡，利水滲濕，健脾止瀉，祛濕除痹，葛根性涼，味甘，清熱解肌，生津潤燥止渴，三者助黃芪滋腎補(bǔ)脾之功，共為臣藥。山楂性溫，味甘，消食化積，行氣散瘀，化濁降脂，芥子性溫，味辛，溫肺祛痰，利氣散結(jié)，通絡(luò)止痛，水蛭性平，味苦，破血通經(jīng)，逐瘀消腫，三者活血化瘀，利氣通絡(luò)，共為佐藥。山藥平補(bǔ)三焦，為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，標(biāo)本兼顧，共奏益氣養(yǎng)陰、滋腎補(bǔ)脾、活血化瘀之功。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)，與薛莉等[14]文獻(xiàn)報(bào)道基本相似，說明降糖精顆粒聯(lián)合厄貝沙坦片治療能夠提高早期DN患者臨床療效，改善臨床癥狀。

DN發(fā)病原因很多，如遺傳因素、氧化應(yīng)激、糖代謝紊亂等，但不論何種原因，最終均會(huì)導(dǎo)致腎小球與腎間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化是其主要病理改變[15]。TGF-β1可通過競爭性結(jié)合細(xì)胞膜上受體、激活絲蘇氨酸蛋白激酶/絲裂原細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(c-Raf/MEK/ERK)通路等途徑，誘導(dǎo)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成，加劇腎間質(zhì)纖維化[16]。CTGF能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生與聚集[17]。PDGF-β是一種促進(jìn)系膜細(xì)胞有絲分裂的多肽類生長因子[18]。相關(guān)研究表明，DN患者血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β異常升高，且升高程度與DN病變程度明顯相關(guān)[19-20]?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪主要提取物黃芪甲苷、黃芪多糖等，可通過調(diào)節(jié)酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)、p38絲裂原活化蛋白激酶、Notch等信號(hào)通路，抑制肝腎間質(zhì)纖維化的形成[21-22]；薏苡仁油可通過抑制TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路，呈劑量依賴性降解肺纖維化程度[23]；葛根主要成分葛根素有抗纖維化的功能，葛根總黃酮能抗脂質(zhì)過氧化，保護(hù)肝細(xì)胞膜[24]；水蛭等組成的化瘀通絡(luò)方能夠抑制TGF-β1/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶通路，改善DN模型大鼠腎纖維化[25]。臨床研究也表明，通瘀煎化方(黃芪、當(dāng)歸、葛根、丹參、紅花、山藥、水蛭等18味中藥)能降低DN患者血清TGF-β1、血小板衍生因子-BB、CTGF含量[26]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血清TGF-β1、CTGF、PDGF-β水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。說明降糖精顆粒從脾腎論治，重用黃芪補(bǔ)三焦之氣，用以統(tǒng)領(lǐng)諸藥，可益氣陰，補(bǔ)脾腎，也能逆轉(zhuǎn)與改善腎小球結(jié)構(gòu)損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后2組UmAlb、UAER、Cr、BUN均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。說明降糖精顆粒輔助治療能促進(jìn)腎功能恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明，降糖精顆粒聯(lián)合厄貝沙坦片治療早期DN氣陰兩虛夾瘀證，可能通過抑制腎纖維化相關(guān)生長因子的途徑，達(dá)到改善其臨床癥狀、促進(jìn)腎功能恢復(fù)、提高臨床療效的目的。需要指出的是，本研究僅僅分析了降糖精顆粒影響TGF-β1、CTGF、PDGF-β的現(xiàn)象，具體通過什么路徑產(chǎn)生影響，仍需要更多的基礎(chǔ)研究與臨床研究去進(jìn)一步佐證。