徐慧婷 謝正華 張?zhí)鹛?/p>

(上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院婦科，上海 201699)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，僅次于乳腺癌[1]，且發(fā)病年齡逐漸年輕化，主要由高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染所致。由于從高危型HPV感染發(fā)展至宮頸癌癌前病變?cè)俚綄m頸癌需長達(dá)數(shù)十年的時(shí)間，因此在HPV感染期間進(jìn)行有效的防治，對(duì)阻斷宮頸癌的發(fā)生具有重要的意義[2]。目前，高危型HPV感染尚無統(tǒng)一、規(guī)范的治療方案[3]，干擾素是臨床常用的藥物，效果較好[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，宮頸高危型HPV感染屬于帶下病、陰癢等范疇，通過辨證治療能獲取較好效果[5]。本研究采用健脾除濕止帶方聯(lián)合干擾素治療脾虛濕熱型宮頸高危型HPV感染40例，并與干擾素治療40例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月—2021年1月上海市松江區(qū)方塔中醫(yī)醫(yī)院婦科門診脾虛濕熱型宮頸高危型HPV感染患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，年齡22～49歲，平均(35.21±5.58)歲；病程3～21個(gè)月，平均(13.50±3.50)個(gè)月；妊娠次數(shù)0～5次，平均(1.43±0.38)次；性伴侶數(shù)1～5個(gè)，平均(2.18±1.32)個(gè)；HPV52型30例，HPV58型4例，HPV59型2例，HPV31型2例，HPV33型2例。對(duì)照組40例，年齡21～47歲，平均(34.82±5.57)歲；病程2～23個(gè)月，平均(12.50±4.50)個(gè)月；妊娠次數(shù)0～4次，平均(1.23±0.46)次；性伴侶數(shù)1～5個(gè)，平均(2.21±1.35)個(gè)；HPV52型31例，HPV58型3例，HPV59型患者1例，HPV31型患者2例，HPV33型患者3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[6]，經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR法)檢測出其中一型或多型HPV高危型陽性，宮頸液基細(xì)胞檢測提示：未見惡性細(xì)胞和上皮內(nèi)病變細(xì)胞(NILM)。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[7]，辨證為脾虛濕熱型。主癥：帶下量多，色黃或呈膿性，質(zhì)黏稠，有臭氣；次癥：神疲倦怠，納呆，便溏，口苦，胸悶心煩，外陰瘙癢或有痛感，小腹或少腹作痛，小便短赤，舌偏紅，苔黃膩或厚，脈濡數(shù)。主癥必備，同時(shí)具備2項(xiàng)以上次癥，結(jié)合舌脈。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；宮頸液基細(xì)胞檢測提示：NILM，且細(xì)胞量>40%；有性生活史；年齡18～50歲，未絕經(jīng)；就診前3個(gè)月無宮頸治療；患者知情，并簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)檢查證實(shí)由婦科腫瘤引起者；哺乳期及妊娠期的患者；滴蟲性陰道炎，生殖道支原體、衣原體感染，外陰陰道假絲酵母菌病者；有心血管、腎、造血系統(tǒng)和肝等疾病患者；HPV16、HPV18陽性者；對(duì)本研究使用藥物過敏者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)入研究后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；中途退出或失訪患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予干擾素治療。重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(上海華新生物高技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050075)1粒，于月經(jīng)干凈后3 d開始陰道上藥，每晚1次，連續(xù)10 d，

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加健脾除濕止帶方。藥物組成：黃芪15 g，黨參15 g，白術(shù)12 g，苦參10 g，黃柏10 g，椿根皮12 g，土茯苓15 g，芡實(shí)10 g，薏苡仁30 g，板藍(lán)根15 g。每日1劑，水煎2次取汁100～150 mL，分早、晚2次飯后溫服。

1.3.3 療程及其他 2組均治療3個(gè)月經(jīng)周期。治療期間均需用避孕套避孕，避免交叉感染，禁食辛辣刺激食物。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較2組治療前及治療結(jié)束后3個(gè)月中醫(yī)證候評(píng)分變化。采用醫(yī)院自制中醫(yī)證候積分量表，量表信度系數(shù)α=0.897。包括帶下量多、帶下氣味、帶下顏色、帶下質(zhì)地、口苦、外陰瘙癢、神疲倦怠、納呆、便溏、小腹作痛或墜脹。每項(xiàng)分?jǐn)?shù)為0～10分，分?jǐn)?shù)越低提示癥狀改善情況越好。②HPV轉(zhuǎn)陰情況。治療結(jié)束后2組患者均隨訪6個(gè)月，經(jīng)實(shí)時(shí)熒光定量PCR法復(fù)查HPV轉(zhuǎn)陰情況。轉(zhuǎn)陰率=轉(zhuǎn)陰例數(shù)/總例數(shù)×100%。③觀察2組治療期間不良反應(yīng)，如腹痛、陰癢等。

1.5 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》擬定療效標(biāo)準(zhǔn)[8]。痊愈：帶下正常，癥狀消失，白帶清潔度檢查為Ⅰ～Ⅱ度；顯效：帶下及癥狀明顯改善，白帶清潔度檢查由Ⅳ度或Ⅲ度變?yōu)棰蚨然颌穸?；有效：帶下及癥狀明顯改善，白帶清潔度檢查由Ⅳ度變?yōu)棰蠖?；無效：帶下及癥狀無改善，白帶清潔度檢查無改變。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

由表1可見，治療組總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前及治療結(jié)束后3個(gè)月中醫(yī)證候評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前及治療結(jié)束后3個(gè)月中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

由表2可見，治療后2組患者中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組HPV轉(zhuǎn)陰情況比較 見表3。

表3 2組HPV轉(zhuǎn)陰情況比較 例

由表3可見，治療組HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)情況 研究期間，治療組有1例患者出現(xiàn)輕微腹痛，熱敷自行緩解，對(duì)照組2例患者出現(xiàn)輕微陰癢，白帶常規(guī)無異常，每日清洗外陰后癥狀自行消失，不良反應(yīng)考慮與本研究用藥無關(guān)。

3 討論

HPV是一種特異性嗜上皮DNA病毒，可以引起人體皮膚、黏膜鱗狀上皮增殖。HPV感染尤其是高危型HPV 持續(xù)感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究顯示，近80%的女性有HPV感染史，且多數(shù)可通過機(jī)體自身免疫系統(tǒng)及陰道微環(huán)境清除，不會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，僅有5%～10%的HPV無法清除，并在陰道內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增，最終引起癌變，嚴(yán)重影響女性健康[9]。由此可見，機(jī)體免疫功能的正常是抵御高危型HPV感染的重要因素。因此，臨床常用干擾素治療。重組人干擾素α2b屬于廣譜抗病毒藥，可以抑制DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄達(dá)到抗病毒的作用，還可通過誘導(dǎo)細(xì)胞合成抗病毒蛋白體(AVF)發(fā)揮效應(yīng)；可提高巨噬細(xì)胞吞噬活性，維持宮頸局部免疫功能[10]。

中醫(yī)學(xué)無“宮頸高危型HPV感染”的文獻(xiàn)記載，但“帶下病”“五色帶”“惡瘡”等疾病的論述與其癥狀相似[11]?！陡登嘀髋啤酚涊d“夫帶下俱是濕證”，認(rèn)為白帶、黃帶、黑帶、青帶及赤帶5種病理帶下均與濕邪相關(guān)?！秼D科玉尺》載“婦人多郁，郁則傷肝，肝傷則脾受克，濕土下陷，脾精不守，不能輸為營血，而白物下流，宜開郁補(bǔ)脾。若色如濃泔臭穢者，濕熱甚也”，認(rèn)為女性思慮較多，易使肝氣郁滯，郁久化熱，肝傷克脾，或平素飲食不節(jié)，脾失健運(yùn)，水濕停聚，痰濁內(nèi)生，濕性重濁，趨于下犯，濕熱毒邪侵襲子門，傷及任、帶二脈，帶脈失約，而見帶下異常。內(nèi)在發(fā)病因素為脾胃功能失常，外在病理因素為濕熱毒邪。治宜健脾化濕，清熱解毒。健脾除濕止帶方中黃芪補(bǔ)氣健脾，脾氣旺則濕邪無以為生，與黨參、 白術(shù)配伍有健脾益氣之功；苦參清熱利濕；黃柏清熱解毒，瀉火燥濕，與椿根皮、土茯苓配伍，加強(qiáng)燥濕清熱解毒的功效；芡實(shí)補(bǔ)脾止瀉，祛濕止帶；薏苡仁健脾滲濕；板藍(lán)根清熱解毒?，F(xiàn)代藥理研究表明，黨參、黃芪、白術(shù)等健脾補(bǔ)氣扶正藥物能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，其中黃芪含有黃芪多糖及氨基酸、生物堿等成分，可以調(diào)節(jié)人體多種免疫細(xì)胞功能[12]；黨參含有黨參多糖和黨參總皂苷，可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[13]；白術(shù)可以通過增加淋巴細(xì)胞數(shù)量來提高人體細(xì)胞免疫，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞生長[14]；苦參具有抗菌消炎的作用[15]；薏苡仁含有薏苡仁油，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，同時(shí)具有鎮(zhèn)痛、消炎的作用[16]。

既往研究表明，采用重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊陰道給藥的方式治療宮頸高危型HPV感染，陰道分泌物與泡騰膠囊相結(jié)合可在短時(shí)間內(nèi)快速崩解融合，使藥物分布于陰道壁、宮頸口而直接發(fā)揮治療作用[17]。中藥及西藥均可治療宮頸高危型HPV感染，但考慮藥物差異或時(shí)間差異會(huì)導(dǎo)致干預(yù)結(jié)果的不同，有國內(nèi)學(xué)者[18]對(duì)31例慢性宮頸炎伴高危型HPV感染患者采用加味二妙顆粒聯(lián)合重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療，轉(zhuǎn)陰率為87.1%，顯著高于單獨(dú)使用加味二妙顆粒治療組(63.33%)及重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療組(58.06%)。提示中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高臨床療效，且作用明顯。本研究結(jié)果顯示，健脾除濕止帶方聯(lián)合重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療宮頸高危型HPV感染轉(zhuǎn)陰率較單用重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊治療更高(P<0.05)。健脾除濕止帶方具有增強(qiáng)機(jī)體正氣的功效，不僅可以抵御外邪侵襲，還能祛除機(jī)體已經(jīng)形成的致病邪氣。本研究治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，提示加用健脾除濕止帶方治療宮頸高危型HPV感染效果良好，可以有效改善患者帶下癥狀、神疲倦怠、納呆、便溏等癥狀。

綜上所述，健脾除濕止帶方聯(lián)合干擾素治療脾虛濕熱型宮頸高危型HPV感染可以有效提高HPV轉(zhuǎn)陰率，緩解臨床癥狀，療效更好。本研究的特色在于，充分統(tǒng)計(jì)了脾虛濕熱型宮頸高危型HPV感染的相關(guān)因素，如妊娠次數(shù)及性伴侶個(gè)數(shù)等，充分排除了影響結(jié)果可靠性的因素；本研究方藥由多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)得出，用藥嚴(yán)謹(jǐn)，中醫(yī)特色突出；應(yīng)用健脾除濕止帶方內(nèi)服聯(lián)合干擾素陰道用藥治療充分體現(xiàn)了內(nèi)外同治的診療特色。本研究不足之處在于收集樣本數(shù)有限，可能會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，且未對(duì)研究樣本進(jìn)行統(tǒng)一的液基薄層細(xì)胞檢測、HPV檢測，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的誤差，有待進(jìn)一步完善。

(指導(dǎo)老師：駱 春)