陳常云 陳 君 蔡成美 李艷萍 張瑞珍 張憲忠 張廣業(yè) 盧姍姍

(濟寧醫(yī)學院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心，山東 日照 276800)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是目前世界上最常見的慢性肝臟疾病，隨著對此病研究的不斷深入，最新一項國際專家組共識提出以“代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代現(xiàn)有命名[1]。MAFLD以肝細胞脂肪過量堆積為特征，常伴有血糖高、血脂高、尿酸高、血壓高等代謝紊亂，會導致肝臟炎癥、肝纖維化和癌變，全球患病率約為25.24%，嚴重威脅人類健康[2]。目前，針對MAFLD尚無特效方法，飲食控制和加強鍛煉等健康管理是非常重要的措施。近年來發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療MAFLD具有多途徑、多靶點、低不良反應的特點，有較好的優(yōu)勢，我們通過查閱大量文獻及結合臨床經(jīng)驗[3]，認為肝郁脾虛、濕痰瘀互結是其發(fā)病的基本病機。2017年1月—2020年12月，我們在健康管理措施基礎上應用疏肝健脾消脂方治療MAFLD 58例，并與單純應用健康管理措施60例對照，觀察療效及對患者肝功能、代謝指標和人體成分檢測指標的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[4]中MAFLD的診斷標準。無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周 <140 g，女性每周 <70 g；除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；肝臟影像學 (彩色B超或CT) 表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準；有體質量超標和 (或) 內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征表現(xiàn)。中醫(yī)診斷參照《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結合診療共識意見(2017年)》[5]中肝癖肝郁脾虛型診斷標準，主癥:脅肋脹悶，抑郁不舒，倦怠乏力，腹痛欲瀉；次癥:腹脹不適，食欲不振，惡心欲吐，大便不調(diào)，時欲太息；舌脈:舌質淡紅, 苔薄白或白, 有齒痕, 脈弦細。具備主癥2項+次癥1項或2項, 參考舌脈象和實驗室檢查即可確診。

1.1.2 納入標準 符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準；年齡 25～65歲；性別不限；患者病情輕，病程短，均為健康體檢篩查出的MAFLD患者；丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 均≤200 U/L，總膽紅素(TBiL)<50 μmol/L；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等疾??；嚴重內(nèi)科疾病影響本病治療者；妊娠期及哺乳期患者。

1.1.4 剔除標準 未嚴格按本方案治療,資料不全影響療效判定者，未按規(guī)定用藥以致影響藥物療效判斷者,治療期間有嚴重并發(fā)癥影響療效者,違反方案合并用藥的規(guī)定。

1.2 一般資料 全部118例均為濟寧醫(yī)學院附屬日照市中醫(yī)醫(yī)院健康管理中心患者，采用回顧性研究方法，按照干預措施分為2組。治療組58例，男 37 例，女 21例；年齡 25～64歲，平均 ( 42.6 ± 4.1) 歲；病程2～19年，平均(9.5±2.5)年。對照組 60例，男 38例，女22例；年齡 25～65歲，平均( 43.4 ± 3.6) 歲；病程3～23年，平均(10.6±3.1)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05 )，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 予健康管理措施。低熱量飲食(每日減少2～4 kJ熱量攝入)，使體質量逐漸減輕。飲食模式推薦低碳水化合物飲食、低脂飲食或地中海飲食。適當運動，根據(jù)《中華人民共和國國家標準：健身運動安全指南》[6]，每日堅持中等強度有氧運動30 min，每周5次，每周共需完成150 min以上中等強度有氧運動。每周進行2～3 d的抗阻運動和2 d以上的柔韌性運動。選擇的運動方式要基于患者喜好，利于長期堅持。

1.3.2 治療組 在對照組健康管理基礎上聯(lián)合疏肝健脾消脂方。藥物組成：茵陳 15 g，柴胡12 g，郁金15 g，白術15 g，茯苓15 g，澤瀉15 ，丹參20 g，生山楂6 g，萊菔子15 g。以上藥物均為中藥顆粒劑，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，每日早、晚各1劑，飯后溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標及方法 ①肝功能及代謝指標。治療前后抽取患者早晨空腹肘靜脈血 5 mL，3500 r/min離心10 min，取血清。肝功能指標：采用紫外連續(xù)監(jiān)測法測定ALT，免疫抑制法測定AST，化學氧化法測定總膽紅素(TBiL)，重氮比色法測定γ-谷氨酰轉移酶(GGT)。血脂指標：采用酶試劑法測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，采用直接法-表面活性劑清除法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用免疫抑制直接法測定高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。血糖指標：采用己糖激酶法測定空腹血糖(FPG)，采用化學發(fā)光法測空腹胰島素(FINS)。穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[7]。采用尿酸酶過氧化物酶偶聯(lián)法測定尿酸(UA)。以上檢 測 儀 器 為全自動生化分析儀(7600型，日立)，試劑盒均由德賽診斷系統(tǒng)(上海)有限公司提供,具體步驟嚴格按試劑盒說明書操作。②人體成分指標。采用人體成分分析儀(Inbody770型，上海伊沐醫(yī)療器械有限公司)測量體質量、體質量指數(shù)(BMI)、體脂百分比(PBF)、內(nèi)臟脂肪面積(VFA)、腰臀比(WHR)。③肝臟脂肪浸潤程度。應用彩色多普勒超聲診斷儀(EPIQ7型，飛利浦公司)檢查,探頭頻率3.5 MHz,檢查前禁飲食10 h,于次日清晨空腹狀態(tài)下檢查,患者取平臥位。正常：肝臟輪廓光滑、整齊，邊緣銳利，肝實質呈中等的微小點狀回聲，分布均勻，肝內(nèi)管狀結構清晰；輕度：圖像可見密集光點, 近場回聲有所增強, 遠場回聲有所減弱，減弱程度約為1/3， 且肝內(nèi)管狀結構清晰；中度：可見肝臟部位細密光點，近場回聲增強，遠場回聲減弱程度達1/2，肝內(nèi)管狀結構模糊；重度：肝臟部位可見細密光點，近場回聲明顯增強，原長回聲減弱程度達3/4，肝內(nèi)管狀結構模糊，難以辨認[8]。

1.5 療效標準 臨床治愈：臨床癥狀、體征消失，體質量下降至正?；虺|量范圍內(nèi)，肝功能、血脂恢復正常，影像學基本正常；顯效：臨床癥狀、體征基本消失，體質量下降 5 kg 以上，肝功能明顯恢復，TC下降≥20%，TG下降≥40%，影像學顯示明顯減輕 (如重度浸潤變?yōu)檩p度浸潤等)；有效：臨床癥狀、體征部分消失，體質量下降 3 kg 以上，肝功能、影像學顯示有所改善，20%>TC下降≥10%，40%>TG下降≥20%；無效：上述各項均無明顯改善或加重[9]。總有效率=(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后肝功能指標比較 見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標比較

由表2可見，2組治療后ALT、AST、GGT、TBil均較本組治療前降低(P<0.05) ，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后血脂指標比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂指標比較

由表3可見，2組治療后TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后TC、TG、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，HDL-C高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR、UA比較 見表4。

表4 2組治療前后FPG、FINS、HOMA-IR、UA比較

由表4可見，2組治療后FPG、 FINS、HOMA-IR、UA均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.5 2組治療前后BMI、PBF、VFA、WHR比較 見表5。

表5 2組治療前后BMI、PBF、VFA、WHR比較

由表5可見，2組治療后BMI、PBF、VFA、WHR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組治療前后肝臟脂肪浸潤程度比較 見表6。

表6 2組治療前后肝臟脂肪浸潤程度比較 例

表6數(shù)據(jù)經(jīng)Ridit分析，2組治療后肝臟脂肪浸潤程度均較本組治療前減輕(P<0.05)，治療組減輕更明顯(P<0.05)。

3 討論

MAFLD是指基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝，同時滿足以下3項條件之一：超質量/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙[10]。MAFLD發(fā)生機制復雜，廣泛被認可的觀點為“二次打擊學說”[11]，脂代謝紊亂引起肝細胞內(nèi)脂質過度沉積是第1次打擊，脂質的過度沉積誘導氧化應激和炎癥，導致肝細胞壞死、纖維化是第2次打擊。隨著研究進展，現(xiàn)又提出多重打擊學說即基因多態(tài)性[12]、微RNA(miRNA)[13]、脂毒性[14]、腸道菌群失調(diào)[15]、內(nèi)質網(wǎng)應激[16]、線粒體功能失調(diào)[17]等因素共同參與MAFLD的發(fā)生和發(fā)展，但其發(fā)病機制尚未完全闡明。有研究認為，MAFLD的發(fā)生發(fā)展與Kupffer細胞的激活及其獨特的極化作用密切相關[18]，Kupffer細胞是肝臟特有的巨噬細胞，占人體定植巨噬細胞的80%～90%，可通過旁分泌作用調(diào)控肝細胞的生理功能，肝內(nèi)過量的游離脂肪酸激活Kupffer細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF)，導致脂代謝途徑紊亂，引起脂質過度沉積；過量的游離脂肪酸同時損害線粒體功能，導致Kupffer細胞產(chǎn)生大量活性氧(ROS)，引起氧化應激，激活炎性反應；過度激活的Kupffer細胞產(chǎn)生TNF-α、轉化生長因子-β(TGF-β)等因子，激活肝星狀細胞并調(diào)控相關酶的表達，促使肝纖維化進展。有學者推薦MAFLD合并高脂血癥、2型糖尿病、高血壓等給予相應的減肥降脂、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑[19]、降壓、法尼醇X受體(FXR)激動劑[20]等，出現(xiàn)肝損傷、進行性肝纖維化的患者可選用保肝、抗炎等治療[21]，但控制飲食、加強鍛煉是治療的基礎，減經(jīng)體質量和改變生活方式可減少肝脂肪含量，逆轉脂肪性肝炎和肝纖維化，運動可以減少肝脂肪變性[22]。

中醫(yī)學認為，MAFLD屬肝脹、脅痛、肝著、肝癖等范疇，古代醫(yī)者對MAFLD的病因討論，大體可總結為稟賦薄弱、體質不強，煩勞過度、損及五臟，飲食不節(jié)、損傷脾胃，情志失調(diào)、七情內(nèi)傷等。本病病位在肝，涉及脾、腎等臟，肝體用失調(diào)、脾腎虧虛為主要特點，痰、濕、濁、瘀、熱為主要病理因素[23]。我們結合臨證實踐，提出肝郁脾虛、濕痰瘀互結是MAFLD發(fā)病的基本病機。疏肝健脾消脂方中茵陳清熱利濕，疏肝利膽退黃，白術補脾燥濕，共為君藥。柴胡疏肝解郁，解表退熱，郁金行氣解郁，利膽退黃，茯苓滲濕健脾，寧心安神，澤瀉利水滲濕，共為臣藥。丹參活血祛瘀，寧心安神，生山楂消食化積，活血散瘀，萊菔子消食，行氣，化痰，共為佐使藥。諸藥合用，共奏疏肝健脾、活血行氣、化痰泄?jié)嶂Α，F(xiàn)代藥理研究表明，茵陳的活性成分為香豆素類、黃酮類等，有保肝利膽、退黃利濕、抗炎等藥理作用[24]。白術多糖能拮抗肝細胞線粒體損傷，干擾氧自由基對肝臟的破壞、抑制核轉錄因子κB(NF-κB)表達，減少炎癥因子白細胞介素1(IL-1)的生成，從而發(fā)揮保護肝臟的作用[25]。茯苓多糖有降血糖、調(diào)節(jié)機體免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保肝等藥理活性[26]。山楂的主要活性成分是槲皮素，槲皮素能通過抑制炎癥因子表達、改善IR及脂代謝紊亂、抗氧化應激反應等途徑對MAFLD產(chǎn)生治療作用[27]。柴胡的藥理活性成分主要為柴胡皂苷、柴胡多糖等，具有保護肝細胞、抗肝纖維化、抗炎作用[28]。

超質量/肥胖、腹型肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、IR、高尿酸血癥是MAFLD的危險因素[29]，本研究重點觀察了MAFLD代謝指標、人體成分檢測指標及肝臟超聲情況。糖脂毒性在MAFLD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，可觸發(fā)肝臟內(nèi)質網(wǎng)應激，導致細胞死亡、炎癥等病理反應，引起脂毒性肝損傷，進一步導致出現(xiàn)炎癥、纖維化[30]，IR是MAFLD發(fā)病的一個中心環(huán)節(jié)[31]。尿酸是體內(nèi)嘌呤的代謝終產(chǎn)物,水平升高與代謝綜合征密切相關，近年來越來越多的研究表明高尿酸血癥是MAFLD的獨立危險因素，血尿酸水平與肝臟脂肪變性、纖維化的嚴重程度明顯相關，尿酸可能通過IR、內(nèi)質網(wǎng)應激、線粒體應激及炎性反應等機制參與MAFLD的發(fā)展[32]。本研究結果顯示，治療后治療組肝功能指標ALT、AST、GGT、TBiL均低于對照組 (P<0.05) ，血脂指標TC、TG、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，HDL-C高于對照組(P<0.05)，血糖指標FPG、FINS、HOMA-IR均低于對照組 (P<0.05)，UA低于對照組(P<0.05)。說明疏肝健脾消脂方能改善MAFLD患者肝功能、血脂代謝、血糖代謝及尿酸水平。

本研究中人體成分的多項參數(shù)BMI、PBF、VFA、WHR均與MAFLD的嚴重程度相關，采用生物電阻抗的方法進行人體成分分析，其操作簡便、無創(chuàng)且敏感性高, 在評價MAFLD方面具有較高的應用價值[33]。MAFLD患者的人體成分及血脂水平與健康人相比存在差異，VFA水平是發(fā)生的獨立危險因素[34],腹內(nèi)脂肪所致肥胖較腹壁脂肪堆積所致肥胖與MAFLD、心血管疾病及2型糖尿病發(fā)生的關系更為密切[35]。腹部超聲檢查足以檢測出肝臟脂肪變性，可以確定MAFLD的診斷、評估疾病嚴重程度、選擇治療方案、監(jiān)測疾病進展和治療反應[29]。本研究結果表明，2組治療后BMI、PBF、VFA、WHR均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明疏肝健脾消脂方改善MAFLD患者人體成分檢測指標，減輕肝臟脂肪浸潤程度。

綜上所述，疏肝健脾消脂方能明顯改善MAFLD患者肝功能、血脂、血糖、尿酸等指標，改善MAFLD患者人體成分檢測指標，減輕肝臟脂肪浸潤程度，值得臨床推廣應用。