張玉靜，劉 倩

（邢臺市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 邢臺 054001）

隨著人們生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率不斷攀升，糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）已成為終末期腎衰竭的主要原因。目前DKD 的治療主要是針對其已知的危險因素進行干預，如控制血糖、血壓和調(diào)脂以及不良飲食結構及生活方式的改善，往往作用限。糖尿病腎病進展機制及干預靶點的研究是近年來研究的重點及熱點。長期高糖環(huán)境可通過多元醇途徑、糖基化蛋白產(chǎn)物途徑等多種途徑誘導細胞發(fā)生代謝紊亂，引起腎組織氧化應激水平增高，從而致體內(nèi)活性氧（ROS）過量蓄積，轉化生長因子-β1（TGF-β1）活化。TGF-β1表達增加，可導致細胞外基質（ECM）主要成分Ⅳ型膠原合成增加，ECM 過度積聚于腎小球基底膜、系膜基質和腎小管間質區(qū)域，加劇糖尿病腎損傷[1]。TGF-β1是目前發(fā)現(xiàn)的促進腎臟炎癥、纖維化的重要因子之一[2]。氧化應激、炎癥和纖維化相互促進導致DKD 的發(fā)生發(fā)展[3]。氧化應激反應作為始動及推動因素在糖尿病及其腎臟并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中起著不可小覷的作用，改善氧化應激或可延緩腎病進展。近年研究顯示[4]，普羅布考除了調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化作用外，還具有強大的抗氧化活性。普羅布考可抑制氧化應激反應，改善腎臟足細胞損傷[5]。本文主要觀察普羅布考對早期糖尿病腎病患者氧化指標及TGF-β1的影響，探討其在糖尿病腎病中的作用，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年11 月-2019 年12 月邢臺市人民醫(yī)院確診的早期DKD 患者60例，采用隨機數(shù)字表法分成對照組和觀察組，每組30例。對照組男性13例，女性17例；年齡47～66歲，平均年齡（52.91±9.88）歲；糖尿病病程6～13 年，平均病程（10.12±2.79）年；腎病病程3～11 個月，平均病程（8.83±1.79）個月。觀察組男性15例，女性15例；年齡48～66歲，平均年齡（54.06±8.79）歲；糖尿病病程7～13 年，平均病程（9.91±3.14）年；腎病病程5～12 個月，平均病程（9.01±1.95）個月。兩組性別、年齡、糖尿病病程及腎病病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合《中國2型糖尿病防治指南》[6]中2型糖尿病的診斷標準和《糖尿病腎病防治專家共識》[7]中DKD 的診斷標準及國際通行的Mogensen 糖尿病腎病分期標準；②年齡在18～70歲；③糖化血紅蛋白≤7.5%。排除標準：①心肝腦系統(tǒng)疾病、其他腎臟病變、感染、發(fā)熱、急性糖尿病并發(fā)癥；②使用腎毒性藥物及中毒等可能引起腎損傷及蛋白尿的情況；③妊娠及哺乳期女性患者；④近半年有重大手術及創(chuàng)傷史者。

1.3 方法 對照組給予常規(guī)控制血糖、ACEI 類控壓、他汀類調(diào)脂治療，飲食控制[優(yōu)質蛋白0.8 g/（kg·d），鈉鹽攝入＜6 g/d]、適當運動。觀察組在對照組的基礎上給予普羅布考（承德頸復康藥業(yè)，國藥準字H10960161，規(guī)格：0.25 g×24 片）0.5 g 口服，2 次/d，連續(xù)治療12 周。

1.4 觀察指標 比較兩組治療前后腎臟指標[尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、血清胱抑素C（Cys C）]、氧化應激指標[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]、血脂[膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）]、TGF-β1水平及不良反應發(fā)生情況。所有受試者均晨起空腹采靜脈血，室溫靜置30 min，3000 r/min 離心10 min，取上清。硫代巴比妥酸法和黃嘌呤氧化酶法分別檢測MDA 和SOD，TGF-β1采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，Cys C、Scr、TC、TG 采用HITACHI7600 自動生化分析儀檢測，留取尿液采用免疫散射比濁法檢測UAER。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，比較行χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組氧化應激指標比較 治療后，兩組血清MDA 均降低，SOD 均升高，且觀察組血清MDA 低于對照組，SOD 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組氧化應激指標比較（±s）

表1 兩組氧化應激指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.2 兩組腎臟指標比較 治療后，兩組患者UAER、血Cys C 均降低，且觀察組UAER、血Cys C 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組Scr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組腎臟指標比較（±s）

表2 兩組腎臟指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＞0.05

2.3 兩組TGF-β1及血脂比較 治療后，兩組血TGFβ1、TC、TG 均降低，且觀察組血TGF-β1、TC、TG 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組TGF-β1 及血脂水平比較（±s）

表3 兩組TGF-β1 及血脂水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.4 兩組不良反應比較 兩組患者均無明顯不良反應發(fā)生。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見的微血管病變之一，我國2型糖尿病罹患糖尿病腎病率在10%～40%，其中有1%～6%的糖尿病腎病進展為終末期腎病[8]。早期腎損傷往往隱匿，不易察覺，若得以及時發(fā)現(xiàn)及積極干預，病變尚可逆。一旦臨床出現(xiàn)大量蛋白尿及血肌酐升高，病變已處于不可逆期。Cys C 可作為反映腎小球濾過率的靈敏標志物，當腎小球出現(xiàn)輕微損傷時，血中Cys C 濃度即可出現(xiàn)升高，并隨著病情進展而逐漸增高，其可比血肌酐可以更早期敏感的反映腎臟受損情況。糖尿病腎病發(fā)病機制錯綜復雜，除遺傳易感因素外，與代謝紊亂、血流動力學改變、血管活性物質等一系列因素有關[9]。多種機制可通過誘導線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生大量的活性氧，導致氧化應激反應。近年研究認為[10]，氧化應激在包括糖尿病腎病在內(nèi)的各種血管并發(fā)癥中起到了重要的作用。大量的活性氧可進一步誘導炎癥、纖維化和內(nèi)皮功能障礙加速DKD 的進展[11，12]。

本研究結果顯示，治療后兩組UAER、Cys C、MDA、TGF-β1、TC 及TG 較治療前下降，SOD 升高。MDA 是一種脂質過氧化物所形成的降解產(chǎn)物，其能夠反映機體脂質過氧化情況。SOD 是機體重要的氧自由基清除酶，能夠有效保護細胞，減少自由基的損傷[13]。當SOD 水平降低時表明機體抗氧化能力下降[14]。因此，兩組治療后MDA 下降而SOD 升高提示氧化反應損傷的改善。腎纖維化是包括DKD 在內(nèi)的多種慢性腎病中重要的病理過程，在多種促纖維化途徑中，活性氧均起到關鍵的作用?；钚匝蹩梢源碳ざ喾N生長因子和細胞因子的表達，如TGF-β1、結締組織生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等。TGF-β1是腎小球硬化和腎小管間質纖維化的關鍵細胞因子。在DKD 早期，TGF-β1水平及TGF-β1mRNA 表達即明顯升高，血糖水平與TGF-β1水平存在著明顯的正相關性[15]。隨著血糖控制及氧化應激反應的減輕，TGF-β1水平下降，臨床尿蛋白減少、CysC 及血脂水平下降，腎功能得到一定改善。然而隨著時間推移仍有大量糖尿病患者腎病逐漸進展，最終發(fā)展為終末期腎病。因此，不斷尋找更有效的治療方案顯得尤為重要及迫切。

普羅布考最初作為降血脂藥廣泛應用于臨床，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)普羅布考還具有強大的抗氧化作用。基于糖尿病腎病氧化應激損傷機制及普羅布考抗氧化作用這一理論基礎，本研究在常規(guī)針對糖尿病危險因素干預治療下，予以觀察組聯(lián)合普羅布考治療。結果顯示，觀察組患者氧化應激指標改善效果更好，其血清SOD 上升，MDA 下降，進一步證明了普羅布考可以有效提高機體抗氧化酶活性，降低脂質過氧化水平，從而起到很好的組織和細胞保護作用[16]。任廣偉等[17]研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考一方面可以直接清除細胞內(nèi)和細胞膜上的氧自由基，抑制脂質過氧化物的產(chǎn)生；另一方面可以通過提高內(nèi)源性抗氧化劑的儲備或激活細胞內(nèi)抗氧化酶系，發(fā)揮清除脂質過氧化物的作用。本研究主要從臨床角度觀察到隨著氧化應激狀態(tài)的改善，觀察組患者UAER、血CysC 及TGF-β1水平較對照組更低。

綜上所述，普羅布考可以改善早期糖尿病腎病患者機體氧化應激狀態(tài)，降低MDA，提高SOD 抗氧化酶活性，降低TGF-β1水平，減輕腎損傷，延緩糖尿病腎病慢性化進程。