孫來順

（天津市寶坻區(qū)安康醫(yī)院精神科，天津 301800）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種常見的精神類經(jīng)，該病的病因尚不明確，多在青壯年緩慢或亞急性發(fā)病[1]，患者主要表現(xiàn)為感知覺、思維、情感、行為等多個方面的障礙和精神活動不協(xié)調(diào)，是一種極其嚴重的疾病，其中20%～30%患者屬于難治性精神分裂癥，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔[2]。據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示[3]，精神分裂癥發(fā)病率約占我國人口的1%。臨床上對精神分裂癥的治療，既要注重藥物選擇，也要權衡非藥物治療效果。治療精神分裂癥藥物較多，不同藥物治療效果也存在差異[4]。有學者認為應堅持單一抗精神病藥物治療，也有學者傾向多種藥物聯(lián)合治療。目前藥物治療精神分裂癥仍然無統(tǒng)一標準[5]。因此了解精神分裂癥患者藥物治療現(xiàn)狀，對提升精神衛(wèi)生服務治療具有重要意義。本文現(xiàn)對精神分裂癥藥物治療目標、治療原則、不同分期治療以及難治性精神分裂癥藥物治療進行綜述，旨在為該病的藥物治療選擇提供參考，從而更好的指導臨床治療。

1 精神分裂癥治療目標

精神分裂癥屬于慢性復發(fā)性病程，會表現(xiàn)出間斷性發(fā)作或持續(xù)性病程。研究顯示[6]，對首次發(fā)作患者給予有效的治療，75%以上患者均可痊愈，但后續(xù)反復發(fā)作或惡化概率較高。楊相勇等[7]研究對53例精神分裂癥首次發(fā)作患者給予利培酮治療10周，治療前后分別采用陰性癥狀及陽性癥狀量表（PANSS）評估患者的精神癥狀，采用精神分裂癥認知功能成套測驗（中文版）評估患者的認知功能，結果顯示，患者治療后精神分裂癥認知功能成套測驗（中文版）中情緒管理,視覺記憶、迷宮、數(shù)字序列、空間廣度、符號編碼、連線分數(shù)、精神分裂癥認知功能成套測驗（中文版）總分等均明顯高于治療前，陽性與陰性癥狀量表各因子得分明顯低于治療前當前，提示在精神分裂癥首次發(fā)作患者中采用利培酮治療,能有效改善患者的精神癥狀,并有有效提高患者的認知功能，具有重要的臨床應用價值。在精神分裂癥發(fā)病的前5 年，癥狀發(fā)展速度最快；在前10年，自殺率高達10%，故精神分裂癥首次發(fā)作后治療尤為重要[8]。目前普遍認為影響精神分裂癥的關鍵是發(fā)病后5 年內(nèi)是否進行規(guī)范化抗精神病藥物治療。而關于經(jīng)典與非經(jīng)典抗精神病藥對精神分裂癥患者社會功能的影響，朱文靜等[9]根據(jù)維持治療所用抗精神病藥種類,將460例精神分裂癥患者分為經(jīng)典藥物組（250例）和非經(jīng)典藥物組（210例）,并給予5 年隨訪，隨訪前后對兩組患者采用陽性與陰性癥狀量表、個人和社會功能量表（PSP）進行評估，結果顯示5 年后兩組陽性與陰性癥狀量表評分與基線期比較顯著下降,其中非經(jīng)典藥物組陽性與陰性癥狀量表陰性癥狀分顯著低于經(jīng)典藥物組；5年后非經(jīng)典藥物組個人和社會功能量表評分較基線時及經(jīng)典組提高顯著，表明非經(jīng)典與經(jīng)典抗精神病藥對精神分裂癥患者維持治療的療效相當，但非經(jīng)典抗精神病藥更利于患者的社會功能恢復。由于精神分裂癥病程長，且存在慢性復發(fā)的特點，患者易出現(xiàn)治療依從性差的情況，從而導致病情波動或復發(fā)，增加治療難度，導致神經(jīng)退行性改變，嚴重影響患者社會功能，導致精神殘疾[10]。研究顯示，即使病情波動的患者，給予規(guī)范化的抗精神病藥物治療，也可減少精神功能的損傷。因此，在精神分裂癥發(fā)病早期，就應制定針對性的長期疾病管理規(guī)劃。急性發(fā)作期精神分裂癥臨床應選擇能快速起效的藥物以控制病情，為了預防病情的復發(fā)，需要給予長期的藥物維持治療。不同時期的治療目標也存在差異，急性期治療核心在于預防傷害，控制異常行為，減輕精神病癥狀，并及時尋找急性發(fā)作發(fā)生的可能因素[11]。而維持期治療核心在于維持癥狀持續(xù)緩解，預防復發(fā)，促進患者功能水平持續(xù)改善。但最終的目標都是預防嚴重藥物不良反應，提高臨床治療效果，最終改善患者預后。

2 精神分裂癥治療原則

精神分裂癥藥物治療原則主要包括[12]：①盡早治療：患者在被確診為精神分裂癥，應遵循盡早選擇合適的藥物進行治療[13]；②單藥治療：給予單藥治療，并遵循從小劑量開始，逐漸增加至有效治療劑量[14]。同時藥物調(diào)整速度取決于患者癥狀改善程度和不良反應發(fā)生情況。在維持治療期間，劑量可適當進行調(diào)整，但必須保證足夠的療程；③原藥治療：急性加重期患者包括復發(fā)和病情惡化患者，應依照以前藥物治療繼續(xù)原藥治療。如果治療無效，可酌情加量或更換藥物；④個體化治療：定期對藥物療效進行評估，及時調(diào)整用藥方案；此外，藥物不良反應是患者自行停藥的主要原因[15]，且存在誘發(fā)或加重患者病情的風險，會影響患者的預后效果。因此，精神分裂癥的臨床治療，應遵循早期、有效和維持的治療原則，以改善患者臨床預后。

3 急性期治療

急性期精神分裂癥患者一旦確診，應結合臨床癥狀選擇合適的藥物給予有效治療。首次初發(fā)精神分裂癥藥物治療十分關鍵，是患者對抗精神病藥物效果反應最佳、所需劑量最小時間段，如果能得到有效治療，康復幾率較高，長期預后也最佳[16]。精神分裂癥急性期患者主要癥狀不同，選擇的藥物也各不相同，具體如下。

3.1 以陽性癥狀為主的患者 金枝等[17]的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥急性期患者主要表現(xiàn)為幻覺、妄想等陽性癥狀。陽性癥狀患者通常給予如奧氮平、利培酮、阿立哌唑等第2 代抗精神藥物。王紅英等[18]研究分別采用了利培酮和常規(guī)治療藥物氟哌啶醇治療精神分裂癥患者，結果顯示典型抗精神病藥物和利培酮均可改善患者臨床癥狀、執(zhí)行能力，且利培酮改善效果更顯著。同時在治療和觀察期間未見明顯不良反應。由此可見，對于陽性癥狀精神分裂癥患者，給予單一利培酮治療可獲得良好的效果，改善患者認知功能，且無不良嚴重反應，具有良好的應用有效性和安全性。除抗精神病藥物外，另有研究顯示[19]，可聯(lián)合應用勞拉西泮、地西泮注射液等苯二氮類鎮(zhèn)靜藥治療，對于完全喪失自知力患者，通常選擇起效快的注射制劑。郝健[20]比較了氟哌啶醇短效針劑與肌內(nèi)注射齊拉西酮短效針劑的效果，結果顯示肌內(nèi)注射齊拉西酮短效針劑的效果優(yōu)于前者，且安全性較好，能提高患者的依從性并降低再住院率。這說明第二代抗精神病藥物具有良好的效果，正在逐漸取代第1 代藥物。Jin G 等[21]對不同藥物治療首發(fā)精神分裂癥效果的研究中，分別給予利培酮、阿立哌唑、奧氮平治療，結果顯示3 種藥物均可改善患者臨床癥狀，且陽性癥狀改善利培酮優(yōu)于阿立哌唑。同時患者臨床不良反應和依從性均良好。因此，第2 代抗精神藥物治療陽性癥狀急性期精神分裂癥具有良好的效果和治療安全性，值得臨床應用。

3.2 以陰性癥狀為主患者治療 對于以影響癥狀為主的精神分裂癥患者，臨床首選第2 代非典型抗精神病藥物治療，主要是指奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮，與陽性癥狀為主患者比較，選擇小劑量，更有利于陰性癥狀的改善[22]。對于首選藥物治療無效，可選擇另外一種化學結構不同的第2 代抗精神病藥，如氯氮平。陰性癥狀為主患者較為特殊，藥物治療效果差，預后不佳，臨床通常在單藥治療基礎上聯(lián)合另外一種抗精神病藥，具體依據(jù)患者病情選擇。當前給藥方式主要為氯氮平為主聯(lián)合其他非典型抗精神病藥，或以一種非典型抗精神病藥為主聯(lián)合小劑量氯氮平治療。曾惠英等[23]采用氯氮平聯(lián)合米諾環(huán)素治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥，結果顯示陰性癥狀評分顯著降低，血清白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）水平明顯降低。由此可見，利培酮和米諾環(huán)素聯(lián)合使用可以促進陰性癥狀改善。同時表明降低促炎細胞因子可能在精神分裂癥潛在治療機制中發(fā)揮重要作用，但具體機制有待臨床進一步研究證實。同時董會艷[24]分別采用大劑量和小劑量氯氮平聯(lián)合I-肌肽、單純I-肌肽治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，結果顯示陰性癥狀評分顯著改善。該結論與相關研究基本一致，均提示可以將I-肌肽作為精神分裂癥陰性癥狀的聯(lián)合治療藥物。

3.3 伴抑郁存在自殺和自傷傾向患者治療 精神分裂癥患者合并抑郁發(fā)病率較高，嚴重威脅患者的生命健康和安全。精神分裂癥伴抑郁增加了臨床治療難度和復發(fā)率，通常仍然是以相對起效較快的第2代精神病藥物治療為主。Pillai A 等[25]采用阿立哌唑治療精神分裂癥伴抑郁患者，結果顯示抑郁評分降低，臨床癥狀顯著改善。由此可見，阿立哌唑治療精神分裂癥伴抑郁患者效果確切。但是也有學者提出[26]，應綜合考慮患者病情，建議選擇奧氮平治療。對于但用抗精神病藥物治療臨床癥狀未能控制者，可聯(lián)合抗抑郁癥藥物，待癥狀控制后可改為非典型抗精神病藥物治療。

4 維持期治療

精神分裂癥發(fā)病機制復雜，藥物對癥治療可一定程度改善臨床癥狀，但是不能從發(fā)病機制角度根治[27]。因此，在急性期癥狀緩解后仍然要繼續(xù)進行藥物治療以預防癥狀反復或復發(fā)。精神分裂癥復發(fā)會增加大腦神經(jīng)元的丟失，增加急性期治療難度，癥狀緩解緩慢，難以恢復到之前的功能水平[28]。因此，改善患者長期預后預防復發(fā)至關重要。認知功能減退是精神分裂癥患者的核心癥狀之一，長期治療過程中會增加進展風險，嚴重影響患者的生活質量。因此，延緩認知功能障礙也是維持期治療的關鍵。維持期藥物治療的主要目的是保持急性期治療效果的同時，減少臨床不良反應，預防復發(fā)，提高患者的生活質量。在王志民[29]的研究顯示，首發(fā)患者維持治療至少為2 年，依次復發(fā)患者需要為此治療3～5 年，多次復發(fā)患者維持治療在通常在5 年以上。調(diào)查顯示[30]，維持治療時間越長，服藥不良反應發(fā)生率越高，且容易增加患者負性情緒，影響臨床治療依從性，增加病情反復風險。維持治療臨床首選仍然是第2 代抗精神病藥物，優(yōu)勢在于不良反應小、耐受性良好，治療依從性高。對于依從性差的患者可選擇第2 代抗精神病長效制劑。徐莉等[31]對20例急性發(fā)作精神分裂癥患者給予利培酮治療，病情穩(wěn)定后采用利培酮長效注射劑（1 次/個月）治療，結果顯示精神分裂癥復發(fā)率顯著降低。由此可見，長效利培酮注射劑有很好的臨床療效，每個月肌肉注射1 次，使用方便，不良反應比其口服制劑更少，更符合維持期治療需求，且安全性高。因此，長效抗精神病藥物相比口服制劑更能提高患者的依從性，減少用藥中斷率，有效降低疾病復發(fā)率。此外，在維持治療期間還需要關注患者認知功能的減退情況，當患者有強迫或抑郁障礙等共患疾病時，可以加用相應的治療藥物，但需要注意應該避免長期使用抗焦慮和治療失眠的苯二氮類藥物，以免產(chǎn)生耐受性與依賴性[32]。

5 難治性精神分裂癥治療

難治性精神分裂癥是在足劑量、足療程，采用2 種不同抗精神病藥物治療后，臨床癥狀仍然未得到控制者。研究顯示[33]，難治性精神分裂癥患者存在神經(jīng)系統(tǒng)基礎發(fā)育異常，且有15%左右的患者在早期發(fā)病時即為難治性精神分裂癥；該類患者通常給予傳統(tǒng)治療方案，評估患者治療依從性，并給予個體化治療；或者是結合患者既往用藥史，更換抗精神病藥物治療，可考慮使用氯氮平，但由于氯氮平治療的精神分裂癥患者血清Hcy、TG、LDL 水平與藥物濃度可能相關,提示對血清Hcy、TG、LDL 水平升高的患者應監(jiān)測其血藥濃度[34]。因此，在臨床應用時應重視用藥期間對血液學指標的檢測。王俊等[35]采用氯氮平治療難治性精神分裂癥患者，結果顯示攻擊行為顯著減輕，自殺風險降低。另有研究顯示[36]，將82例難治性精神分裂癥陰性癥狀患者分為兩組，研究組給予帕羅西汀合并氯氮平，對照組單獨用氯氮平，結果治療組總有效率為74.36%，高于對照組的58.97%（P＜0.05）；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明帕羅西汀聯(lián)合常規(guī)抗精神分裂癥藥物治療難治性精神分裂癥陰性癥狀患者有助于提高療效，并且不增加不良反應。

6 總結

對于如何有效治療不同分期精神分裂癥患者，尤其是陰性、難治性患者還需要臨床不斷的研究。急性發(fā)作期和通常給予第2 代抗精神病藥物治療，如果用藥有效，可維持治療中使用。而對于陰性癥狀為主精神病患者，臨床可依據(jù)具體情況聯(lián)合用藥，以獲得良好的治療效果?？傊?，隨著精神科學的發(fā)展，對精神分裂癥的治療方式越來越多，可以選擇不同治療方式如更換藥物、聯(lián)合用藥等方法治療，以促進患者康復，使其回歸社會。