蔡榮榮，趙名娟，周翠玲

（1.泰安市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000；2.解放軍第九六〇醫(yī)院泰安院區(qū)，山東 泰安 271000）

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥（hypereosinophilic syndrome，HES）是一種病因不明的疾病，該病的特征是外周血液中嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，持續(xù)時(shí)間超過(guò)6 個(gè)月，且伴有肺、胃腸道、皮膚、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等1 個(gè)或多個(gè)臟器功能受損，并排除反應(yīng)性增生及血液系統(tǒng)惡性腫瘤者（伴有不成熟的幼稚細(xì)胞，即嗜酸粒細(xì)胞性白血?。1]。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥會(huì)導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，從而引發(fā)腦梗死、心肌梗死、下肢靜脈血栓形成，為腦栓塞的少見(jiàn)原因；有文獻(xiàn)報(bào)道[2]，嗜酸性粒細(xì)胞增多癥死亡原因中，神經(jīng)系統(tǒng)疾病占33%。現(xiàn)回顧性分析解放軍第九六〇醫(yī)院泰安院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科收治的1例嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥引起腦栓塞的患者臨床資料，并進(jìn)行復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)，為后續(xù)及時(shí)的診斷及治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男性，71歲，因“右側(cè)肢體活動(dòng)不靈2 天，加重3 小時(shí)”于2016 年10 月6 日入院。入院查體：意識(shí)清，精神差，言語(yǔ)清晰；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反應(yīng)靈敏；右上肢近端肌力2 級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4 級(jí)，左側(cè)肢體肌力5 級(jí)，肌張力正常；雙側(cè)巴氏征、查多克征陰性。既往無(wú)高血壓病、糖尿病、冠心病等病史，無(wú)疫區(qū)居住史。入院后檢查血常規(guī)結(jié)果顯示：白細(xì)胞（WBC）15.56×109/L，血小板（PLT）79×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（EOS）8.22×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比（EOS%）52.8%、C 反應(yīng)蛋白（CRP）42.4 mg/L、血沉（ESR）12 mm/h、中性粒細(xì)胞百分比（NEU%）29.7%、淋巴細(xì)胞百分比（LYN%）15.4%。10 月8 日復(fù)查血常規(guī)：WBC 14.11×109/L，PLT 62×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.8×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比41.1%；細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)異常；凝血：纖維蛋白原4.1 g/L、凝血酶時(shí)間22 s（14～20 s）；同型半胱氨酸45 μmol/L、C 反應(yīng)蛋白42.2 mg/L，肝功、腎功、血糖正常；血脂：甘油三酯1.77 mmol/L、脂蛋白5532 mg/L；心肌肌鈣蛋白0.49 ng/ml（0～0.03 ng/ml）。甲功五項(xiàng)：甲狀腺素160.27 nmol/L；腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異化烯醇化酶測(cè)定18.64 ng/ml（0～16.3 ng/ml）。鐵蛋白795.60 ng/ml（30～400 ng/ml）。10 月8 日復(fù)查心肌肌鈣蛋白0.66 ng/ml?？筄、類(lèi)風(fēng)濕、抗心磷脂抗體、降鈣素原、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、心肌酶、病毒標(biāo)志物、梅毒、HIV、抗核抗體、大小便常規(guī)、凝血七項(xiàng)大致正常。腦MRI：雙側(cè)額頂枕葉皮層下白質(zhì)區(qū)、側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)、胼胝體壓部、雙側(cè)小腦半球多發(fā)腦梗塞（急性期），見(jiàn)圖1、圖2。骨髓穿刺：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，流式細(xì)胞免疫熒光分析：未檢測(cè)到明顯急性白血病、NHL 和高危MDS 相關(guān)免疫表型異常證據(jù)，可見(jiàn)約33.1%嗜酸性粒細(xì)胞。熒光原位雜交術(shù)CytocellPDGFRβ 陰性，CytocellPDGFR1 陰性，F(xiàn)IPILI/CHIC2/PDGFRa 陰性。BCR-ABL（p210、p190）融合基因定量檢測(cè)陰性。經(jīng)顱多普勒：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈、中動(dòng)脈低流速，右側(cè)椎動(dòng)脈低流速。肺CT 示：雙肺上葉陳舊性肺結(jié)核可能，右肺門(mén)淋巴結(jié)鈣化，雙側(cè)胸腔及心包腔少量積液。心電圖是竇性心律，ST-T 改變；心臟彩超：靜息狀態(tài)下，左室充盈異常。雙側(cè)頸部動(dòng)脈彩超：雙側(cè)頸動(dòng)脈硬化、左側(cè)斑塊形成。腹部彩超：肝囊腫、慢性膽囊炎、雙腎囊腫。10 月18 日行胃鏡檢查提示：慢性非萎縮性胃炎。腸鏡：結(jié)腸多發(fā)息肉行高頻電切及氬氣刀治療術(shù)。給予阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、依達(dá)拉奉注射液、強(qiáng)的松降低嗜酸性粒細(xì)胞等治療。10 月19 日復(fù)查腦MRI 顯示：病灶較前明顯好轉(zhuǎn)。10 月20 日出院時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞及血小板恢復(fù)正常。

圖1 患者入院當(dāng)天腦MR DWI

圖2 患者出院前1 天（10 月19 日）腦MR DWI

2 討論

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥按其增多的程度可分為輕度AEC＜1.5×109/L、中度AEC（1.5～5.0）×109/L和重度AEC＞5.0×109/L，其發(fā)病率為0.5/10 萬(wàn)～1/10萬(wàn)[3]，好發(fā)年齡在20～50歲，男女患病比例為10∶1[4]。美國(guó)2001-2005 年嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，峰值年齡段為65～74歲[5]。該病可有多種表現(xiàn)形式，隱匿起病，容易漏診，既往報(bào)道，50～71歲也可出現(xiàn)此病，當(dāng)高齡患者出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死或者腦栓塞，尤其是無(wú)高血壓、糖尿病及房顫等危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)警惕該病的可能。

本例患者為老年男性，突發(fā)右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，診斷：腦栓塞。入院后2 次血常規(guī)檢查嗜酸性粒細(xì)胞高于5×109/L，腦MRI 顯示雙側(cè)半卵圓中心、小腦急性多發(fā)性腦梗死，骨穿嗜酸性粒細(xì)胞增多，熒光原位雜交術(shù)CytocellPDGFRβ、CytocellPDGFR1，F(xiàn)IPILI/CHIC2/PDGFRa 均為陰性。BCR-ABL（p210、p190）融合基因定量檢測(cè)陰性，因此診斷：嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥。結(jié)合腫瘤標(biāo)志物、凝血檢驗(yàn)、風(fēng)濕、抗核抗體、血管炎指標(biāo)等大致正常，心電圖無(wú)房顫、各項(xiàng)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，分析嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥是此患者腦栓塞的病因。

本病例中梗死病灶為分水嶺梗死，且超過(guò)分水嶺的范圍，與既往研究報(bào)道梗死部位相一致，嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥引發(fā)腦梗死的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：①嗜酸性粒細(xì)胞局部聚集浸潤(rùn)，產(chǎn)生如主要的堿性蛋白，嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素等大量毒性介質(zhì)，可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血管炎；而釋放的血小板活化因子和細(xì)胞因子可以改變血小板功能，刺激活化XII 因子，激活血小板，減少抗凝作用，其中釋放的白細(xì)胞介素（IL-5）可以反過(guò)來(lái)促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟和激活[6-8]，上述均可引起局部血栓形成；②嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥引發(fā)的腦梗死多數(shù)為分水嶺梗死，超過(guò)分水嶺范圍，考慮與灌注不足有關(guān)[9]。張晶清等[10]報(bào)道的1例嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥導(dǎo)致腦梗死的病例中，梗死病灶的CT 灌注成像明顯低于對(duì)側(cè)正常部位，考慮與局部微血栓形成及血管痙攣有關(guān)；③心臟受累可以出現(xiàn)心內(nèi)膜血栓和瓣膜血栓，出現(xiàn)栓塞事件[11，12]；簡(jiǎn)娟等[13]報(bào)道了1例患者出現(xiàn)心肌梗死，在心臟MRI檢查中發(fā)現(xiàn)微血管閉塞，心肌壞死。本例患者肌鈣蛋白明顯升高，心肌酶大致正常，出現(xiàn)心臟受累，心臟彩超未發(fā)現(xiàn)血栓形成，考慮可能與一般心臟彩超不能顯示微血栓，需行心臟MRI 檢查有關(guān)；既往文獻(xiàn)報(bào)道的其他病例均未發(fā)現(xiàn)微血栓的直接證據(jù)，此類(lèi)患者可進(jìn)一步行心臟MRI 檢查明確。

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥可以侵犯如皮膚、肺、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等多個(gè)臟器及系統(tǒng)，也有報(bào)道顯示患者可伴皮疹[14]、腹膜炎[15]、腹水[16]，也可單獨(dú)出現(xiàn)各個(gè)臟器的相關(guān)疾病。不同患者和疾病狀態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞群之間的差異，生物個(gè)體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的表型也出現(xiàn)多樣性，進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，有助于更好的指導(dǎo)臨床診療。

目前，嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥的治療方案明確，糖皮質(zhì)激素為一線(xiàn)首選藥物，嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥致腦梗死病例，合并應(yīng)用抗血小板聚集、抗凝治療，此患者應(yīng)用潑尼松片及腦梗死相應(yīng)治療，出院時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，肢體活動(dòng)恢復(fù)正常，隨訪1 年無(wú)復(fù)發(fā)，激素逐漸減量至停用。既往報(bào)道中有3例嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥疾病患者未正規(guī)治療，反復(fù)腦梗死，其中1例住院治療嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥期間出現(xiàn)丘腦、枕葉新發(fā)腦梗死。因此，應(yīng)及時(shí)診斷、規(guī)范治療、定期隨診，以減少腦卒中發(fā)生。FIP1L1-PDGFRa 基因陽(yáng)性者，應(yīng)用酪氨酸蛋白激酶抑制劑伊馬替尼為治療的一線(xiàn)藥物[17]。O'Sullivan JA等[18]研究顯示，IL-5 會(huì)促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的生成和成熟，IL-5 抗體可治療此病，但其療效仍需進(jìn)一步研究。

約有半數(shù)嗜酸性粒細(xì)胞患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[19]，除表現(xiàn)為腦卒中外，還可以出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變、腦病、癡呆、腦膜炎、血管炎等[20]，嚴(yán)重影響了患者的生活。因此，在遇到不明原因的腦梗死時(shí)，需警惕此病的可能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)確診治，減少?lài)?yán)重并發(fā)癥。