喬智灝，李嘉瑩，劉 昶

(1.廣東同江醫(yī)院重癥醫(yī)學科，佛山 528300；2.廣東同江醫(yī)院藥劑科，佛山 528300)

侵襲性真菌感染是指真菌侵入組織、器官、血液進行生長繁殖，造成人體組織損傷和一系列炎性反應，死亡率約為35%[1]。ICU感染有80%以上的侵襲性真菌感染是由假絲酵母菌屬所致，一旦發(fā)病可嚴重影響患者預后[2]。臨床積極采取有效措施進行預防，早期施行有效安全的抗感染治療是挽救危重癥患者生命的方法之一。氟康唑通過抑制細胞色素P450催化的羥化反應，抑制真菌細胞膜麥角醇合成，破壞其細胞的完整性從而達到清除真菌的目的[3]?？ú捶覂羰怯糜谇忠u性真菌感染治療的棘白菌素類藥物，具有廣譜抗真菌活性，不經(jīng)腎臟排泄，即使是腎功能不全的患者亦無需調(diào)整使用劑量，且不受血液透析的影響，是ICU侵襲性假絲酵母菌感染治療的理想一線經(jīng)驗性用藥[4]?？ú捶覂袈?lián)合氟康唑降階梯治療侵襲性假絲酵母菌感染是參考歐美指南結(jié)合我國實際情況制定的一個治療方案[5]。本研究對比分析卡泊芬凈聯(lián)合氟康唑與氟康唑單用治療重癥侵襲性假絲酵母菌感染的臨床療效，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取廣東同江醫(yī)院(以下簡稱我院)70例重癥侵襲性假絲酵母菌感染患者，隨機分為觀察組與對照組，每組35例。觀察組：男性18例，女性17例；年齡為41～77歲，平均(66.93±8.05) 歲；確診15例(檢出侵襲性假絲酵母菌18株)，臨床診斷11例，擬診9例；侵襲性真菌血液感染12例，肺部感染8例，感染部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7例，腹腔感染8例。對照組：男性19例，女性16例；年齡為42～78歲，平均(66.78±8.36) 歲；確診15例(檢出侵襲性假絲酵母菌17株)，臨床診斷12例，擬診8例；侵襲性真菌血液感染13例，肺部感染9例，感染部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染6例，腹腔感染7例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)》[6]中確診、臨床診斷和擬診診斷標準；②年齡>18歲；③經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者及家屬知情并簽定同意書。排除標準：①單純口腔、泌尿系統(tǒng)、陰道假絲酵母菌感染者；②原發(fā)性粒細胞缺乏者；③器官移植者；④合并惡性腫瘤者；⑤對本研究所用藥物過敏者。

1.3治療方法 對照組給予氟康唑注射液(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：100 mL∶200 mg)，靜脈滴注，給藥劑量：首次為0.8 g，后續(xù)維持劑量為0.4 g，每日1次，每0.4 g加入250 mL生理鹽水，滴注時間為30～60 min。觀察組給予注射用卡泊芬凈(Laboratoires Merck Shap &Dolme Chibert，規(guī)格：50 mg),首次劑量為70 mg，之后50 mg，靜脈滴注時間大約為1 h，治療7～14 d后，評價療效。對符合降階梯標準的患者采取降階梯治療：①體溫<38 ℃超過24 h以上；②血壓水平正常；③未使用強心藥物；④無需使用呼吸裝置，或吸入氧氣分數(shù)<40%；⑤氧飽和度>92%。降階梯治療方案：改用氟康唑注射液靜脈滴注5 d，劑量為0.4 g，后改用氟康唑膠囊，劑量為200 mg,口服，2組均以患者臨床癥狀、影像學檢查、血、痰及肺灌洗液等真菌培養(yǎng)為陰性超過1周作為停藥指標。

1.4觀察指標

1.4.1療效評價 分別于治療后1、2、3周參照《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》[7]：(1)痊愈：患者相關(guān)癥狀、體征、實驗室指標、影像學檢查、病原學檢查均恢復正常；(2)顯效：患者病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀、體征、實驗室指標、影像學檢查、病原學檢查中有1項未恢復正常水平；(3)進步：患者病情好轉(zhuǎn)，但效果不明顯；(4)無效：患者治療后病情未改善甚至加重。有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.4.2真菌檢測及清除狀況 比較2組用藥1、2、3周后的真菌清除率。

1.4.3血清真菌感染相關(guān)細胞因子檢測 于治療前及治療后1周、2周、3周抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，抗凝，在常溫下以3 500 r·min-1離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)和白細胞介素-12(IL-12)水平。

1.4.4病情評估 采用急性生理學及慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)[8]、序貫性器官功能衰竭評分(SOFA)[9]評估患者的病情。APACHE Ⅱ評分量表由年齡評分、急性生理學評分、慢性健康評分3個部分構(gòu)成，理論最高分為71分，得分越高表示病情越嚴重。SOFA評分從呼吸系統(tǒng)、血小板計數(shù)、膽紅素、循環(huán)系統(tǒng)功能、神經(jīng)系統(tǒng)格拉斯哥(GCS)昏迷評分、腎臟功能6個方面進行評價，每個維度得分范圍為0～4分，取每日的最低值，分數(shù)越高表示預后越差。

1.4.5安全性評價 記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應及轉(zhuǎn)歸情況。通過諾氏藥物不良反應評估量表(Naranjo)進行藥物不良反應關(guān)聯(lián)性評價[10]:①>9分表示肯定有關(guān)；②>4～9分表示很可能有關(guān)；③>0～4分表示可能有關(guān)；④≤0分為可疑，將前3項視為藥物的不良反應，統(tǒng)計不良反應發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件分析，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，總有效率、真菌清除率與不良反應發(fā)生率比較采用χ2檢驗，APACHE Ⅱ評分、SOFA評分組間比較通過獨立樣本t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.12組療效比較 觀察組與對照組治療后1周有效率分別為28.57%、14.29%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后2周、治療后3周有效率分別為45.71%、62.86%，高于對照組的22.86%、37.14%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 (n=35)

2.22組真菌清除情況比較 觀察組與對照組治療后1周真菌清除率分別為16.67%、11.76%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后2周、治療后3周真菌清除率分別為61.11%、83.33%，高于對照組的23.53%、47.06%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組真菌清除情況比較 (n=35)

2.32組真菌感染相關(guān)細胞因子水平比較 2組患者治療前真菌感染相關(guān)細胞因子水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后1周、2周、3周血清IL-12、TNF-α水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，IL-4、IL-10均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組真菌感染相關(guān)細胞因子水平比較 (n=35)

2.42組治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較 2組患者治療前APACHE Ⅱ評分、SOFA評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療后1周、2周、3周APACHE Ⅱ評分和SOFA評分均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后APACHE Ⅱ評分和SOFA評分比較 (n=35)

2.52組用藥安全性評價 觀察組共有3例患者(Naranjo 評分均≥5 分)發(fā)生與藥物相關(guān)不良反應，其中1例出現(xiàn)皮疹、1例出現(xiàn)靜脈炎、1例出現(xiàn)貧血，經(jīng)對癥處理或停藥后均好轉(zhuǎn)，無后遺癥；對照組共有2例患者(Naranjo 評分均≥5 分)發(fā)生與藥物相關(guān)不良反應，其中1例出現(xiàn)皮疹、1例出現(xiàn)腹瀉，停藥后均好轉(zhuǎn)，無后遺癥。2組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界范圍內(nèi)，每年侵襲性假絲酵母菌感染人數(shù)超過25萬，且至少導致5萬患者死亡，其在ICU中的發(fā)生率約為17%，居所有感染病原微生物的第3位。

2016年美國感染病學會(IDSA)假絲酵母菌病臨床實踐指南中對于假絲酵母菌感染初始治療推薦藥物為棘白菌素類藥物[11]。我國2020年《中國成人假絲酵母菌診斷與治療專家共識》中對于假絲酵母菌感染未得到藥敏結(jié)果時，首選棘白菌素，對于病情相對不嚴重以及無唑類抗真菌藥物暴露史，同時對唑類耐藥可能性小的患者，可選用氟康唑。一旦得到菌種和藥敏結(jié)果，應根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥，敏感菌株首選棘白菌素，其次可以選氟康唑或伏立康唑[12]?？ú捶覂羰?001年獲美國食品藥物管理局批準上市的第1個棘白菌素類抗真菌藥物，作用機制為特異性抑制真菌細胞壁上β-(1,3)-D葡聚糖合成，使真菌細胞壁葡聚糖的合成過程受阻,使其細胞壁發(fā)育不完善,從而導致其胞壁缺失，水分進入胞內(nèi)造成細胞膨脹，最終破裂死亡[13]?？ú捶覂魧俳z酵母菌屬和曲霉屬均具有廣譜抗菌活性，與其他抗真菌藥物間無交叉耐藥，而國內(nèi)假絲酵母菌屬耐藥性監(jiān)測表明，氟康唑常存在交叉耐藥。

本研究中觀察組患者治療后2周、3周總有效率分別為45.71%、62.86%，真菌清除率分別為61.11%、83.33%，均高于對照組，闡述了卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中的效果優(yōu)于氟康唑靜脈滴注治療,Hager C L等[14]研究結(jié)果與本研究結(jié)論一致。氟康唑是治療白色假絲酵母菌感染的常用藥物，但對于一些非白色假絲酵母菌感染，如克柔假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌對氟康唑具有劑量依賴性或耐藥性，而卡泊芬凈對假絲酵母菌屬具有廣譜抗菌活性，與其他藥物之間相互作用少，無交叉耐藥，療效顯著。TNF-α和IL-12為促炎因子，其水平降低表示機體炎癥反應減弱；IL-4和IL-10為抗炎因子，其水平升高表示機體抗炎能力提高。本研究中觀察組治療后血清IL-12和TNF-α水平低于對照組，IL-4和IL-10水平高于對照組，2種用藥方式在調(diào)節(jié)炎癥反應中的表現(xiàn)提示卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中可提高患者的抗炎水平，調(diào)節(jié)機體免疫反應。

APACHE Ⅱ評分側(cè)重于全身并發(fā)癥的演變、器官功能障礙預測；SOFA評分是以器官功能障礙為核心的量化評分系統(tǒng)，重癥侵襲性假絲酵母菌感染患者常伴有器官功能障礙，受累器官的個數(shù)和嚴重程度決定患者的預后。本研究對比2組患者治療前后的APACHE Ⅱ評分、SOFA評分，結(jié)果顯示，觀察組治療后上述評分改善情況優(yōu)于對照組，進一步說明卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中的效果優(yōu)于氟康唑靜脈滴注，預示患者預后狀態(tài)較好。本研究對比2組患者不良反應發(fā)生率無明顯差異，卡泊芬凈通過抑制β-(1,3)-D葡聚糖發(fā)揮作用，但哺乳動物中無葡聚糖，故可避免藥物可能造成的不良反應，用藥安全性較高,與Patterson L等[15]的研究結(jié)果一致。本研究不足之處在于納入的樣本量較少，未針對確診、臨床診斷和擬診病例分別討論治療有效率，后續(xù)研究可進一步擴大樣本量，比較卡泊芬凈對確診、臨床診斷和擬診病例的療效差異。

綜上所述，卡泊芬凈在重癥侵襲性假絲酵母菌感染降階梯治療中療效顯著，總有效率高于單用氟康唑靜脈滴注，具有較好的安全性與耐受性。