張玉皎，陳 晨，王 銳

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院內(nèi)科,常州 213003)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，心力衰竭(HF)在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為9.0%，患者確診后5年的死亡率可超過60%[1-2]。目前，治療HF患者的藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等。上述藥物雖然具有較好的療效，但往往影響機(jī)體電解質(zhì)水平，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，臨床表現(xiàn)為四肢無(wú)力、胃腸功能異常，甚至可出現(xiàn)軟癱，一定程度上影響了患者長(zhǎng)期服藥的順應(yīng)性[3]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種有效的治療HF的藥物，通過拮抗血管緊張素受體，抑制腦啡肽酶活性，尤其適用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性HF老年患者，可有效降低HF死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。本文針對(duì)近年來(lái)有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年HF的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了查閱和歸納總結(jié)，以期為老年HF的臨床治療方案選擇提供依據(jù)。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦

沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為代表性的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，是血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和腦啡肽酶(NEP)類藥物結(jié)合的復(fù)合物，可同時(shí)發(fā)揮2種藥物的作用，因而具有利尿、利鈉、舒張血管和改善心肌重構(gòu)等多種功效[7]。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，沙庫(kù)巴曲纈沙坦由腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦按照1∶1的比例合成，二者以鈉鹽復(fù)合物的晶體形式存在，即包括陰離子部分、陽(yáng)離子部分和15個(gè)分子的水，其中陰離子部分包括沙庫(kù)巴曲和纈沙坦各6個(gè)分子，陽(yáng)離子部分包括18個(gè)鈉鹽[8]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可在體內(nèi)被肝臟分解為L(zhǎng)BQ657，口服藥物生物利用度可超過60%，食物不影響沙庫(kù)巴曲纈沙坦在人體內(nèi)的暴露量，因此餐前餐后均可服用[9]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦主要用于射血分?jǐn)?shù)降低的慢性HF[紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級(jí),左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%]成人患者，可降低患者心血管死亡和HF住院風(fēng)險(xiǎn)。2014年，加拿大版心力衰竭指南首次推薦使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF患者[10]，其他國(guó)家也分別對(duì)心力衰竭臨床治療指南進(jìn)行更新，將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為HF患者的1類推薦藥物[11-13]。2018年《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》也將沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為治療HF患者的推薦藥物[14]。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF的作用機(jī)制

從沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF的作用機(jī)制來(lái)看，其主要包括2種，第一種為對(duì)利鈉肽系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，第二種則是對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)的抑制[15]。

2.1調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)治療HF 臨床研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽系統(tǒng)失衡是HF的主要發(fā)病機(jī)制，通過激活利鈉肽系統(tǒng)可起到舒張血管和改善心肌重構(gòu)的作用，因此激活利鈉肽系統(tǒng)也成為治療和預(yù)防HF的關(guān)鍵所在[16]。

人體內(nèi)的利鈉肽系統(tǒng)主要包括心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)和C型利鈉肽(CNP)，其中，ANP具有擴(kuò)張血管和利尿排鈉的作用，BNP雖然與ANP的生理作用相似，但作用能力卻相對(duì)較弱[17]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)HF后，會(huì)導(dǎo)致心室壁張力有所增加，誘導(dǎo)機(jī)體分泌大量的ANP和BNP，而ANP和BNP的增高程度與HF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此對(duì)ANP和BNP表達(dá)的研究，也可以作為評(píng)估HF患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)[18]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦中的沙庫(kù)巴曲屬于前體藥物，在進(jìn)入機(jī)體后會(huì)代謝為具有較高活性的LBQ657，發(fā)揮出對(duì)NEP的抑制作用，減少機(jī)體內(nèi)利鈉肽的降解，提升體內(nèi)的利鈉肽濃度，起到擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)以及降低心臟負(fù)荷等功效[19-20]。

2.2抑制RASS系統(tǒng)治療HF RASS系統(tǒng)被激活是HF的主要發(fā)病機(jī)制之一，RASS系統(tǒng)過度激活可通過多種途徑損害心肌細(xì)胞，引起HF，血管緊張素Ⅱ是RASS系統(tǒng)的關(guān)鍵激素，血管緊張Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合引起血管的劇烈收縮，導(dǎo)致醛固酮分泌增加，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使炎癥反應(yīng)活性增加，長(zhǎng)期如此，可促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維，導(dǎo)致心肌肥厚，引起心室重構(gòu)，心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致HF，HF又可刺激RASS系統(tǒng)釋放神經(jīng)激素，進(jìn)一步使病情惡化，形成惡性循環(huán)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種ARB和NEP類藥物組成的復(fù)合物，相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦中的纈沙坦是一種安全的ARB類藥物，能有效阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結(jié)合，阻斷RASS系統(tǒng)激活產(chǎn)生的效應(yīng)，通過舒張血管，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，有效改善心功能，達(dá)到治療HF的目的[21-25]。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年慢性HF的療效及安全性

3.1沙庫(kù)巴曲纈沙坦單獨(dú)治療老年慢性HF的療效 Heyse A等[26]報(bào)道1例67歲的男子因缺血性心肌病和腎功能不全而進(jìn)行血液透析，HF的射血分?jǐn)?shù)降低，收縮壓也較低，給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦后，外周血N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)明顯降低，明顯改善了HF癥狀。Marchitto N等[27]收集11例老年HF伴射血分?jǐn)?shù)降低的患者，給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療1個(gè)月后，結(jié)果顯示，呼吸困難、癥狀平均持續(xù)時(shí)間均明顯改善或降低。張黎黎等[4]在相關(guān)研究中選取了120例老年HF患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，分別口服依那普利和沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組的總有效率為96.67%，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.67%，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Feldman A M等[28]選取了80例老年HF患者，通過對(duì)患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者心功能改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，且患者因HF再入院的發(fā)生率相對(duì)較低。楊昌林[29]通過對(duì)120例高齡HF患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者總有效率為96.67%，明顯高于接受常規(guī)治療患者的86.67%，且患者的各項(xiàng)心功能指標(biāo)均得到了改善。于虹等[30]研究發(fā)現(xiàn)，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的老年HF患者左心室射血分?jǐn)?shù)得到了明顯改善。以上臨床報(bào)道均表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦不僅可以發(fā)揮確切的療效，同時(shí)也可以改善HF患者的臨床結(jié)局并改善射血分?jǐn)?shù)。

張維等[31]研究發(fā)現(xiàn)，相比于傳統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年HF患者的治療中發(fā)揮了確切的療效，能有效改善患者的心功能、心肌重構(gòu)及血清學(xué)指標(biāo)。魏云杰等[32]在相關(guān)研究中選取了54例高齡HF患者，所有患者均伴有射血分?jǐn)?shù)降低癥狀，隨機(jī)將患者分組后，分別接受ACEI和ARB常規(guī)治療和沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效提高患者的臨床療效，且有利于改善患者的心腎功能，降低患者的住院次數(shù)及利尿劑使用量，具有較高的治療安全性。還有研究發(fā)現(xiàn)，將96例老年HF合并腎功能不全患者隨機(jī)分為2組，分別接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療和貝那普利治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的總有效率為97.92%，且對(duì)患者的腎功能具有保護(hù)作用，具有較好的治療安全性[33]，由此可見，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在老年HF合并腎功能不全患者中也具有較好的療效。

3.2沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合其他藥物治療老年慢性HF的療效 Jhund P S等[34]在研究中使用托伐普坦聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年HF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療患者的總有效率達(dá)到了95.42%，且患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療患者相比無(wú)明顯差異。范艷梅等[35]針對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾的臨床療效進(jìn)行了分析，研究選取了76例老年HF患者，對(duì)照組接受纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療，觀察組接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合酒石酸美托洛爾治療，結(jié)果顯示，治療后觀察組的各項(xiàng)心功能指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且臨床總有效率達(dá)到了92.1%，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%。廖桂華等[36]選取了118例老年慢性HF患者，分別使用卡維地洛和卡維地洛聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受聯(lián)合治療的患者心功能指標(biāo)均得到有效改善，臨床總有效率達(dá)到了94.92%，且患者治療后的血清生長(zhǎng)分化因子-15等各項(xiàng)指標(biāo)也有所降低。

3.3沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性HF的安全性 Solomon S D等[37]在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者較易出現(xiàn)低血壓，同時(shí)約有0.7%的患者由于出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損傷而停藥，相較于其他抗HF藥物安全性較高。B?hm M等[38]研究發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦所誘發(fā)的低血壓不良反應(yīng)與患者的年齡密切相關(guān)，年齡較大的患者低血壓的發(fā)生率也相對(duì)較高，大多數(shù)出現(xiàn)低血壓的患者多為收縮壓<110 mmHg，同時(shí)出現(xiàn)低血壓也與腎小球?yàn)V過率和心室射血分?jǐn)?shù)為負(fù)相關(guān)。Bejan-Angoulvant T等[39]在相關(guān)研究中報(bào)道了3例服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后出現(xiàn)神經(jīng)肌肉異常的患者，可能是因?yàn)樵撍幹心X啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲抑制了患者腦內(nèi)腦啡肽酶對(duì)β-淀粉樣蛋白的降解，導(dǎo)致大量β-淀粉樣蛋白沉積于腦內(nèi)，從而誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)異常，表現(xiàn)為不自主的肌肉運(yùn)動(dòng)等癥狀，嚴(yán)重者可影響認(rèn)知，但尚未有報(bào)道出現(xiàn)癡呆相關(guān)不良反應(yīng)案例。

4 小結(jié)

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為目前世界各國(guó)心力衰竭治療指南中推薦的臨床治療藥物，可通過調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)和抑制RASS激活而發(fā)揮擴(kuò)張血管、改善心肌重構(gòu)等作用，在HF的治療中發(fā)揮了確切的療效，但針對(duì)其在老年HF患者中的應(yīng)用研究卻相對(duì)較少。通過本文對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥在老年HF患者中均具有較好的療效，且不會(huì)顯著增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的治療安全性，可廣泛應(yīng)用于老年HF患者的臨床治療中。