譚章華 宋發(fā)英 鄭紅艷 王 偉 王 磊 沈昌桃 劉興樓

1.巴東縣人民醫(yī)院兒科（湖北恩施 444300）；2.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科（湖北武漢 430030）

PI 3 Kδ 過度活化綜合征（activated PI 3 Kδsyn-drome，APDS）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，分為APDS 1 和APDS 2兩型。APDS 1 和APDS 2 是分別由PIK 3 CD和PIK 3 R 1基因缺陷引起的一種原發(fā)性免疫缺陷?。╬rimary immunodificiency diseases，PIDs），其臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為原發(fā)性抗體缺乏，常伴有IgM 升高、反復(fù)的呼吸道感染、支氣管擴張、淋巴結(jié)增殖性疾病、自身免疫性疾病和淋巴瘤等。2013 年APDS 首次被報道[1]，目前全球報道病例不足300例[2]。我國自2016 年首次報道以來，也累計報道了數(shù)十例?，F(xiàn)報告1例APDS 1 型患兒的診治經(jīng)過。

1 臨床資料

患兒，女，4 歲3 個月，因間斷咳嗽、反復(fù)發(fā)熱10天收入巴東縣人民醫(yī)院?；純喝朐呵?0 天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴咳嗽、咳痰。到當?shù)蒯t(yī)院門診輸注抗生素治療10 天（具體不詳），仍反復(fù)發(fā)熱、咳嗽?；純鹤? 歲半開始反復(fù)出現(xiàn)呼吸道感染、泌尿系感染和消化道感染，每半年住院治療1 次。近半年因肺炎住院4次?；純喊从媱澖臃N疫苗，否認有傳染病接觸史，否認羊等動物接觸史，否認家族中有類似疾病史。入院體格檢查：體溫37.4℃，脈搏120次/min，呼吸30次/ min，體質(zhì)量16 kg，急性病容，全身皮膚未見皮疹，雙側(cè)頸部、耳后及頜下可及多個腫大淋巴結(jié)，最大約 1.0 cm×1.5 cm，質(zhì)韌，無融合，活動可，咽充血，雙側(cè)扁桃體充血，II°腫大，未見分泌物，雙肺呼吸音粗糙，可聞及少許細濕啰音，腹平軟，肝肋下未觸及，脾左肋下約2.5 cm。入院實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)9.16×109/L，中性粒細胞計數(shù)7.52×109/L，淋巴細胞計數(shù)1.16×109/L，嗜酸性粒細胞計數(shù)0.11×109/L；C 反應(yīng)蛋白53.2 mg/L，降鈣素原0.24 ng/mL。肺部CT：右肺及左上肺斑片狀稍高密度影。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，實驗室檢查及影像學(xué)檢查，入院診斷主要考慮并發(fā)喘息性支氣管肺炎。

患兒于6 個月前因肺炎等疾病住院所做的實驗室檢查：淋巴細胞亞群T 淋巴細胞（CD 3+CD 19－）49.00%，細胞毒性T淋巴細胞（CD3+CD8+）20.00%，輔助性T 淋巴細胞（CD 3+CD 4+）23.00%，B 淋巴細胞（CD3－CD19+）39.00%，NK細胞8.00%；免疫球蛋白IgG 12.61 g/L，IgM 3.34 g/L，IgA 2.62 g/L；甲型、乙型流感病毒抗原均陰性；肺炎支原體、肺炎衣原體、?？刹《尽⒑粑篮习《?、柯薩奇病毒、副流感病毒、腺病毒IgM抗體均陰性；TORCH陰性；ASO陰性；T-spot 陰性；血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)均陰性；EB 病毒抗體和核酸陰性；淋巴結(jié)（EB病毒編碼小RNA，EBVencoded small RNA，EBER）原位雜交陰性。大便常規(guī)紅細胞（++），白細胞（+），蟲卵未見。腹部彩超示脾大，腹腔淋巴結(jié)部分腫大。電子胃鏡示隆起糜爛性胃竇炎，十二指腸球部降部上段隆起性病變。纖維結(jié)腸鏡示全結(jié)腸炎，全結(jié)腸息肉樣改變，直腸黏膜潰瘍。腸鏡活檢示腸黏膜慢性炎癥性改變。盲腸活檢黏膜彌漫炎癥，間質(zhì)淋巴細胞增生。淋巴結(jié)活檢及免疫組織化學(xué)檢查示：淋巴濾泡非典型增生。

抽取患兒及父母外周血各3 mL，外送至智因東方公司trio全外顯子組測序檢測發(fā)現(xiàn)患兒PIK3CD基因存在c.3061（exon 24）G>A 雜合變異，父母均為正常野生型，關(guān)聯(lián)疾病為APDS1型（圖1）。因患者父母均無APDS 的臨床表型，故為新生變異，且符合常染色體顯性遺傳方式。

圖1 患兒及其父母基因序列圖

患兒入院后給予抗感染（美洛西林）及對癥支持等治療?；純喊l(fā)熱、咳嗽緩解，但出現(xiàn)反復(fù)，遂予以丙種球蛋白500 mg/(kg·d)，共4 天。住院治療10 天后，患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱、喘息、咳嗽等不適。復(fù)查血常規(guī)白細數(shù)計數(shù)6.49×109/L，中性粒細胞百分比47.2%，淋巴細胞百分比39.5%；C 反應(yīng)蛋白 1.45 mg/L。予出院，囑每月來醫(yī)院輸注丙種球蛋白400～500 mg/kg。隨訪2月余，患兒未出現(xiàn)呼吸道感染及其他疾病。

2 討論：

A P D S 是一種由編碼磷脂酰肌醇-3 激酶δ（PI3Kδ）基因變異導(dǎo)致的功能獲得（gain of function，GOF）的一種原發(fā)性免疫缺陷病。APDS可由PI3Kδ編碼催化亞基p 110 δ 的PIK 3 CD或編碼調(diào)節(jié)亞基p 85 α 的PIK 3 R 1基因變異，導(dǎo)致PI 3 Kδ 活性增加而引起的聯(lián)合免疫缺陷病。其中由PIK 3 CD基因變異所致的APDS稱為APDS1型，由PIK3R1基因變異所致的APDS 稱為APDS 2 型。PIK 3 CD基因編碼的p110δ催化亞基主要在造血干細胞、淋巴細胞和髓系細胞中表達[3]。催化亞基p 110 δ 與調(diào)節(jié)亞基p 85 α共同形成異二聚體脂質(zhì)激酶PI3Kδ，通過PI3K-AKTmTOR 信號通路調(diào)控免疫細胞代謝、生存、增殖和功能[4]。PIK3CD或PIK3R1變異致PI3Kδ活性增強，導(dǎo)致T 細胞過度活化、衰老、死亡、Treg 細胞異常增多，同時抑制B 細胞成熟進而抑制免疫球蛋白轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致高IgM、低IgG和IgA。這可能是APDS患者易出現(xiàn)感染、淋巴組織增生（如肝脾淋巴結(jié)腫大）、自身免疫性疾病和B細胞淋巴瘤的可能原因。目前已知引起PIK3CD最常見的變異c.3061G>A（OMIM 602839），編碼谷氨酸替代p110δ的1021位（E1021K）的賴氨酸，約占83%（63/76）[4]。引起PIK 3 CD基因的其他變異位點還有E525K、E525A、C416R、N334K，而引起PIK3R1變異位點是Δ434-475[4]。本例患兒也是E1021K位點變異所致?；純焊改冈摶蛭稽c均正常，為野生型，因此考慮是新發(fā)變異。E 1021 K 變異位于p110δ激酶結(jié)構(gòu)域的羧基末端，在體外可增強p110δ的膜結(jié)合活性，導(dǎo)致其下游信號通路被過度激活。

APDS 1 型和APDS 2 型都是PI 3 Kδ 信號異常和過度活躍所致，其臨床癥狀和實驗室檢查也相似[1]。APDS 1 型發(fā)病率明顯高于APDS 2 型。APDS 臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，不同患者可出現(xiàn)多種不同的臨床表現(xiàn)。APDS 患者的臨床表現(xiàn)在成人可能無癥狀，而兒童則可能出現(xiàn)嚴重感染、淋巴組織增生性疾病或自身免疫性疾病等[3]。在對55 篇文獻中243例APDS患者（179例APDS 1 型和64例APDS 2 型）的系統(tǒng)性分析中發(fā)現(xiàn)，APDS 最常見的臨床表現(xiàn)有呼吸道感染（98.3%，其中肺炎占43.6%）、淋巴細胞增殖性疾?。?0.4%）、自身免疫性疾?。?8.0%）、腸?。?6.7%）、發(fā)育不良（20.6%）和惡性腫瘤（12.8%）[2]。支氣管擴張是APDS 1 型患者肺部感染的常見并發(fā)癥，發(fā)生率高達60%[5]。APDS還可引起T細胞功能異常，主要表現(xiàn)為嚴重、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性皰疹病毒感染，最常見的是EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）和人巨細胞病毒（human cytomegalovirus,HCMV）感染，此外單純皰疹病毒（herpes simplex virus,HSV）和水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus,VZV）感染也有見報道[6]。本例患兒的主要臨床表現(xiàn)有反復(fù)呼吸道感染，淋巴組織增生和腸炎，尚未見生長發(fā)育落后、惡性腫瘤和支氣管擴張表現(xiàn)，另外EBV、CMV 和HSV 檢測也均是陰性。但仍需警惕后續(xù)會發(fā)生皰疹病毒感染，反復(fù)呼吸道感染引起支氣管擴張及發(fā)生淋巴瘤等惡性腫瘤的可能。APDS患者常伴有低丙種球蛋白血癥，還可以有IgG 亞型缺陷，通常伴有IgM 水平升高。研究顯示約48.1%的APDS患者表現(xiàn)為高IgM綜合征，74.8% B淋巴細胞下降，64.8% CD4+T淋巴細胞下降[2]。本例患兒IgM升高、IgG和IgA尚正常，T淋巴細胞比例下降，以CD4+T淋巴細胞下降為主，B淋巴細胞和NK細胞比例則正常。

由于APDS 患者的臨床表現(xiàn)不同，治療選擇也各不相同。目前對APDS的治療主要是抗生素抗感染和丙種球蛋白替代治療。丙種球蛋白雖然在預(yù)防皰疹病毒感染、自身免疫性疾病和淋巴細胞增殖性疾病方面可能沒有多大幫助，也不能阻止支氣管擴張的發(fā)生和發(fā)展，但可減少反復(fù)發(fā)生的呼吸道感染。本例患兒在出現(xiàn)呼吸道感染時僅是常規(guī)抗感染治療，導(dǎo)致疾病在短時間內(nèi)反復(fù)。而在抗感染的同時給予丙種球蛋白的替代治療后，沒有再次出現(xiàn)呼吸道感染，證實丙種球蛋白替代治療有利于減少APDS 患者感染性疾病的發(fā)生。雷帕霉素是mTOR 抑制劑，已證實可減少APDS 患者肝脾腫大、淋巴結(jié)病變、恢復(fù)T 細胞增殖和治療非腫瘤性淋巴細胞增殖。有報道1例患者使用mTOR 抑制劑雷帕霉素后淋巴結(jié)病和肝脾腫大明顯減輕，T 細胞亞群缺陷得到改善[7]。國內(nèi)也報道4例雷帕霉素治療的APDS 1 型患者的臨床癥狀和免疫表型顯著改善[8]。PI 3 Kδ 抑制劑idelalisib被FDA 批準用于慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。在體外實驗中，PI 3 Kδ 抑制劑可使APDS 患者細胞中過度激活的PI 3 Kδ 恢復(fù)正常[5]。目前口服PI 3 Kδ 抑制劑leniolisib 和吸入性PI 3 Kδ 抑制劑nemiralisib 均處在臨床試驗階段。造血干細胞移植對于危及生命的重癥APDS 患者也是一種治療選擇。據(jù)報道9例APDS 患者在接受造血干細胞移植后7例癥狀得到改善并存活[9]。目前多數(shù)APDS 病例報告未使用糖皮質(zhì)激素，在一項研究中31例使用糖皮質(zhì)激素患者中，27例患兒僅取得了部分臨床效果[10]。另外，APDS 患者伴有免疫缺陷且容易并發(fā)細菌、病毒等感染，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能不利于感染 的控制。

綜上，APDS雖然是一種罕見病，但隨著對其認識的提高和檢測技術(shù)的發(fā)展，將來可能會有更多的患者被診斷出。臨床上發(fā)現(xiàn)與APDS表現(xiàn)相符的免疫缺陷病時，可通過基因診斷確診。在APDS的治療上，目前主要還是以抗感染和丙種球蛋白替代治療，雷帕霉素也顯示出較好的臨床療效，其臨床治愈目前還是依賴HSCT。新型PI3Kδ抑制劑有望給APDS患者康復(fù)帶來希望。